[发明专利]治疗实体瘤的方法

说明书

优先权要求

本申请要求2009年4月20日提交的美国临时申请号61/171,047的优先权。这些文件的内容通过引用结合到本文中。

技术领域

本发明属于治疗和医药化学领域。特别地，本发明涉及治疗某些实体瘤的方法，包括给予某些喹唑啉酮衍生物。

背景技术

经过3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导已牵涉于多种细胞过程，如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)，最初被鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶关联的活性，在肌醇环的3’-羟基使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物磷酸化。

PI 3-激酶活化，据信涉及一系列细胞响应，包括细胞生长、分化和凋亡。图1显示一些细胞途径，PI3K(由p110和p85表示)由此参与实体瘤活化。

PI3-激酶的初始纯化和分子克隆显示它是由p85和p110亚基(subunit)组成的异质二聚体。已鉴定4种不同的I类(Class I)PI3K，指定为PI3Kα、β、δ和γ，各自由不同的p110催化亚基和调节亚基组成。更具体来讲，3种催化亚基，即p110α、p110β和p110δ，各自与相同的调节亚基p85相互作用；但p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K各自在人细胞和组织中的表达方式也不同。

PI 3-激酶的p110δ同种型的鉴定描述于Chantry等，J.Biol.Chem.，272：19236-41(1997)。发现人p110δ同种型以组织限制性方式表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中高水平表达，提示蛋白质可能在免疫系统中PI3-激酶-介导的信号传导中发挥作用。PI3K的p110β同种型可能在某些癌中在PI3K-介导的信号传导中也发挥作用。图2说明p110的这些同种型在多种不同癌细胞系中的相对量。一些实体瘤呈现很少或不呈现p110α，许多具有低p110δ水平，但所有被测试的都显示显著的p110β水平。

需要治疗与癌、炎性疾病和自身免疫性疾病有关的PI3K-介导的病症。喹唑啉酮化合物已被描述为一般可用于主要治疗表达相对高p110δ水平的血液癌，因为喹唑啉酮作为p110δ抑制剂较具有活性。正在开发其它PI3K抑制剂用于治疗实体瘤，但它们似乎是几种p110同种型的非选择性抑制剂，或者主要是p110α的抑制剂。例如，根据Exelixis，XL-147以类似的IC-50’s抑制p110α和p110δ和p110γ，对p110β具有低到10×的活性；BEZ235被描述为也作用于mTOR的全-PI3K抑制剂；和GDC-0941被描述为p110α抑制剂。具有较低选择性或具有较高p110α活性水平的抑制剂，可预期具有脱靶(off-target)活性；例如，p110α涉及葡萄糖和胰岛素水平的调节。本发明提供特别可用于治疗实体瘤的一种喹唑啉酮化合物的特异性异构体。虽然它对p110δ比PI3K的其它同种型活性更大，这种化合物治疗实体瘤的能力据信是因为它作为p110β抑制剂的相对高活性与高口服生物利用度水平的组合，并且它呈现相对低的针对p110α的功能活性水平。

概述

本发明提供使用式(I)化合物治疗某些实体瘤的新方法。在一方面，本发明提供治疗受试者的癌的方法，包含给予所述受试者式I的旋光性化合物：

或其药学上可接受的盐。该旋光性化合物主要是这里显示的S-异构体，但它可含有一定比例R对映体作为次要组分。优选用于本发明方法的化合物主要由S-异构体组成，如本文进一步讨论。

本发明的方法包括通过各种给药途径递送本化合物，但优选口服给予该化合物。

受试者可以是任何哺乳动物；在优选实施方案中受试者是人。

不受理论的约束，本化合物的抗肿瘤活性据信源自其p110β的抑制大于p110δ或p110α的抑制。它在表达很少p110δ的多种癌细胞系和一些不表达显著量p110α的多种癌细胞系中呈现活性；但所有被测细胞系都表达p110β。