[发明专利]聚合物药物传递系统及生产所述系统的方法

说明书

发明领域

本发明涉及传递诸如阿片样物质的治疗剂的植入物及所述植入物的制造及用途。

发明背景

Grossman等的美国专利5,633,000、5,858,388和6,126,956涉及含有诸如阿片样物质的活性剂的药物传递系统。这些植入物具有使得活性剂的释放在延长的时间上连续的几何形状。这些专利还涉及所述植入物的制造和各种用途。

在授予Grossman等的美国专利6,126,956中描述的聚合物植入物传递系统公开了在制造时活性化合物与Elvax 40W(EVA)的共混物。厚度、直径和中心通道表面积提供治疗效益所需要的释放动力学和血中浓度。Grossman等指出用于生产内部药物贮库基质以及药物不可渗透的外涂层(例如(聚)甲基丙烯酸甲酯)二者的基于溶剂的方法。

包括植入物的药物传递系统的热熔融挤出(HME)提供优于传统药学制造方法的许多优势。既不需要溶剂，也不需要水。需要较少加工步骤。消除了耗时且耗能的干燥步骤，由此除去了令人担忧的由于水解或溶剂相互作用引起的药物降解。

利用HME，可将一种或多种以粉末或颗粒形式的活性药物物质与可能包括某些功能性赋形剂、增强剂和增塑剂的一种或多种热塑性聚合物干混。在先进技术药学热熔融挤出过程期间，这些材料组分通过计算机控制的计重进料系统精确测量并引入料斗中且随后引入挤出机料筒的进料或混合段。通过螺杆的剪切、摩擦作用且通过在挤出机的料筒内的加热区将粉末混合并转变成均质熔融基质。

图1.单螺杆挤压机的示意图(在许可下自参考文献11的复制)

在全集成的单步制造方法的情况下可使用更完善的GMP双螺杆药学挤出机。这种挤出机由回路控制的600rpm、25hp Leistritz ZSE-27mm双螺杆熔融配混设备例示。

发明概述

本发明涉及皮下传递系统，其包括：生物相容的热塑性弹性体基质、在所述基质中均匀分散的治疗剂和涂布所述基质的生物相容的药物不可渗透的热塑性聚合物，其中所述传递系统具有如下几何形状，其使得存在外部涂布壁和形成用于释放所述治疗剂的开口的内部未涂布壁(或通道)，且在所述未涂布壁和与所述未涂布壁相对的所述涂布壁之间的距离在整个所述传递系统中基本恒定。在一个有利的实施方案中，所述治疗剂为氢吗啡酮(hydromorphone)，其以大于所述聚合物基质的40％或50％存在。

本发明还涉及生产皮下植入物的方法，其包括以下步骤：i)形成基质聚合物薄片或连续卷(例如，通过溶液流延或热熔融配混第一热塑性聚合物树脂与治疗剂)；模切所述薄片以形成聚合物基质；和iii)用第二热塑性聚合物树脂(例如，使用被选择用于所述基质的相同的热塑性聚合物树脂(不含治疗剂)或另一药物不可渗透的热塑性聚合物树脂的药物不可渗透或阻扩散的外层)涂布所述聚合物基质。

在另一实施方案中，具有未涂布的中心通道的皮下植入物传递系统通过如下方法生产：将第一热塑性聚合物树脂和治疗剂及第二热塑性聚合物树脂共挤出到多腔模头(multiple cavity die)中以形成涂布的聚合物基质。

本发明还包括在罹患疼痛的哺乳动物中提供疼痛的长期缓解的方法，其包括皮下施用以上所述的皮下传递系统。

发明详述

本发明涉及容许通过皮下植入物控制释放治疗剂的植入装置。所述装置提供长持续时间(即2周、4周、8周、12周、16周或6个月)接近恒定释放活性剂的无突释的全身性传递。在所述装置的特定实施方案中，可传递多于一种药物，其中两种药物的传递为全身性传递，或一种药物的传递为在无突释的全身性传递，而另一药物的传递为在有突释或无突释的局部传递。“接近恒定”定义为在目标传递速率(体内或体外)下加或减五倍(500％)、有利地两倍(200％)、最有利地单倍(100％)的变化。

在共同拥有的美国专利5,858,388中公开了植入物的几何形状、制造和用途，在此该专利的全文通过引用结合到本文中来。该植入物有利地呈圆柱形。该圆柱形植入物的直径为5-100mm且高度为1-20mm。单个直径为50μm-3mm的圆形开口沿圆柱体的轴延伸，产生药物经其释放的内部圆柱形的未涂布区域。为了治疗癌症疼痛，将植入物设计成产生.1-25mg/hr、有利地.1-10mg/hr。厚度(高度)、直径和中心通道表面积提供治疗效益所需要的释放动力学和血中浓度。在一个新型实施方案中，将一个或多个开口加到圆柱形的围壁(例如圆盘植入物)中。