[发明专利]药物涂层球囊导管和药代动力学特征

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年6月17日提交的美国申请号12/486,652的优先权，其公开内容通过引用全部结合到本文中。

发明领域

本发明涉及从可插入的医疗装置递送药物。更具体地，本发明涉及涂层的血管成形术球囊和从组织释放药物的药代动力学特征。

发明背景

动脉粥样硬化是影响动脉血管的综合征。它是动脉壁中的慢性炎性反应，主要是由于血细胞积累，并由低密度脂蛋白及在动脉壁上形成斑而促成。动脉粥样硬化通常被称为动脉硬化。血管成形术是涉及机械加宽通常由动脉粥样硬化引起的阻塞血管的血管介入技术。

在血管成形术期间，具有紧密折叠的球囊的导管被插入患者的脉管系统并被送到血管狭窄位置，在此位置用液压使球囊膨胀至固定大小。通常称为冠状动脉血管成形术的经皮冠状动脉介入(PCI)，是治疗通常在冠心病中发现的心脏冠状动脉狭窄的治疗手术。

通常称为经皮腔内血管成形术(PTA)的外周血管成形术，指机械加宽除冠状动脉外的血管。PTA最常用于治疗腿动脉狭窄，尤其是髂动脉、髂外动脉、股浅动脉和腘动脉的狭窄。PTA也能够治疗静脉及其它血管狭窄。

发现在血管成形术后，尽管血管成功地加宽，但是有时治疗的血管壁在球囊膨胀或扩张后变弱，导致在球囊变瘪或更后时间血管破裂。介入心脏病学家通过给血管装支架预防破裂来解决这一问题。支架是在血管成形术后插入血管中以便保持血管张开的装置，通常为金属管或支架。

尽管支架的出现消除了许多血管成形术手术后意外血管破裂的并发症，但发现在装支架后的约六个月内，通常持续存在血管再次变窄，这是称为再狭窄的病况。发现再狭窄是血管成形术手术的“受控损伤”，其特征为平滑肌细胞生长，类似于损伤后伤疤形成。据认为支架植入后血管再次发生狭窄的解决方法是药物洗脱支架。药物洗脱支架是用已知干预血管再变窄(再狭窄)过程的药物涂布的金属支架。

药物洗脱支架的一个缺点是称为迟发性支架血栓症的病况，这是血液在支架内部结块的事件。在三分之一以上的病例中血栓是致命的。据相信药物洗脱球囊在治疗动脉粥样硬化中是药物洗脱支架的切实可行的备选方案。在评价用药物洗脱球囊和药物洗脱支架治疗的患者的再狭窄和主要不良心脏事件(例如心脏病发作、搭桥术、重复狭窄)率或死亡率的研究中，用药物洗脱球囊治疗的患者仅经历3.7％再狭窄和4.8％MACE，相比之下，用药物洗脱支架治疗的患者中再狭窄为20.8％，MACE率为22.0％。(参见PEPCAD II研究，Rotenburg，Germany)。

尽管PEPCAD II研究提示药物洗脱球囊是切实可行的备选方案，并在某些病例中似乎具有比药物洗脱支架更大的功效，但药物洗脱球囊存在挑战，因为在药物涂层球囊表面和血管壁之间的接触持续时间非常短暂。具体而言，非灌注球囊仅能够在不到1分钟内膨胀，并经常仅膨胀三十秒，否则会造成有氧血的远端区域饥饿。因此，在三十秒至一分钟时间内必须将有效治疗量的药物转移到血管壁。于是，由于需要短膨胀时间和因此用于药物或涂层转移的时间，针对经由药物涂层球囊递送药物存在挑战，所述挑战在药物洗脱支架中不存在，所述药物洗脱支架一旦植入就将保留在患者脉管系统中。

其它要考虑的事是关于药物涂层球囊转移药物到血管壁机制的现行理论。例如，一种理论是基于球囊扩张，药物组合物机械地从涂层破碎或溶解，扩散到血管壁并随后渗透入血管壁。第二种理论是基于球囊扩张，球囊涂层被转移到血管壁，然后药物从附着于血管壁的涂层渗透入血管壁。另一理论是球囊扩张使血管壁上产生撕裂和微裂隙，涂层的部分插入撕裂和微裂隙中。然后药物从撕裂和微裂隙内的涂层渗透入血管壁。再一理论是基于球囊扩张，以高浓度在血管壁上形成溶解的药物及涂层赋形剂层作为分界层。药物从该分界层扩散并渗透入血管壁。在这些理论的大多数中，由于球囊膨胀而产生的涂层破碎后药物从球囊转移到循环系统或血管壁组织，并发生于一分钟内，优先30秒内。一旦扩散的药物在血管组织内，初始高浓度药物充当储库，扩散到其它周围血管组织中，由此显示特征性药代动力学(PK)释放特征。因此，需要具有高效转移药物到血管壁的药物涂层球囊。

业已提出各种DC球囊的实施方案，包括含直接设置在球囊表面的治疗药的球囊和具有各种的保护性外层的球囊。然而，不是所有实施方案都在球囊和裸金属支架创伤后在降低再狭窄方面产生有效反应。