[发明专利]组蛋白修饰用于癌症的临床诊断和预后

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年4月14日提交的美国临时申请序列号61/169212、2009年4月14日提交的美国临时专利申请序列号61/169216和2009年7月13日提交的美国临时申请序列号61/225162的在先权益，其内容全文纳入本文。

联邦资助的研究与开发下作出发明的权利声明

本研究得到国立癌症研究院早期检测研究网络(National Cancer Institute Early Detection Research Network)政府基金项目(EDRN NCI CA-86366)的部分资助，还得到赫氏博格胰腺癌研究基金会(Hirshberg Foundation for Pancreatic Cancer Research)CURE消化疾病研究中心(DK041301，NIH/NIDDK)和放射治疗肿瘤组翻译研究项目(Radiation Therapy Oncology Group Translational Research Program)基金NCIU10CA21661的资助；政府享有本发明的某些权益。

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无

发明领域

本发明涉及用整体组蛋白修饰预测癌症的预后，并预测患者对含胸苷酸合酶抑制剂的治疗响应的可能性。

发明背景

胰腺癌是高度侵袭性致死癌症，其治疗选择很有限。和遗传事件一样，肿瘤相关外遗传改变也是胰腺癌起始和进展的重要决定因素(Maitra，A.，Hruban，R.H.，Annu Rev Pathol 3：157-88(2008)；Hezel等，Genes Dev 20：1218-49(2006))并代表有希望的生物标记和治疗靶标。癌症中的外遗传改变包括全基因组和基因座特异性的DNA甲基化改变和翻译后组蛋白修饰，其影响染色质可接近性和基因活性(Bernstein等，Cell 128：669-81(2007)；Ting等，Genes Dev 20：3215-3231(2006)；Esteller，M.，Nat Rev Genet 8：286-98(2007))。

组蛋白乙酰化或甲基化的基因座特异性改变已与多个胰腺癌关键基因的表达改变相关联(Fitzgerald等，Neoplasia 5：427-36(2003)；Fujii等，J Biol Chem 283：17324-32(2008)；Kikuchi等，Oncogene 21：2741-9(2002)；Kumagai等，Int J Cancer 124：827-33(2009))，而用组蛋白脱乙酰酶抑制剂处理细胞系后的微阵列分析发现基因表达的广泛变化，提示组蛋白修饰可能在胰腺癌的基因表达调控中起着更广泛的作用(Kumagai等，Int J Cancer 124：827-33(2009)；Sato等，Cancer Res 63：3735-42(2003))。

癌症相关的全基因组组蛋白修饰的改变包括其在基因组内的水平和分布的变化，例如基因启动子、重复DNA序列和其它异染色质结构域(Esteller，M.，Nat Rev Genet 8：286-98(2007))。最后，肿瘤细胞核免疫组化染色中的细胞间差异表明给定肿瘤内组蛋白修饰在细胞水平上的不齐性(Kurdistani，S.K.，Br J Cancer 97：1-5(2007))，更增加了癌症外基因组代表性变化谱的复杂性。

包括癌症在内的人类疾病中发生组蛋白修饰异常。已证明癌症细胞中发生组蛋白翻译后修饰的异常，但仅发生于单独的启动子(Jacobson等，Curr.Opin.Genet.Dev.9：175-84(1999))且未与临床结果相关联。这些异常可通过组蛋白修饰酶的不恰当靶向局部发生于启动子处，引起在肿瘤发生中起重要作用的个体基因的不当表达或抑制。然而，尽管检查了大量基因，很少报道不同癌症中局部基因靶向组蛋白修饰改变的相似性。也已报道了与DNA重复序列相关的组蛋白异常修饰。这些异常包括血液恶性肿瘤和结直肠腺癌中的组蛋白H4 K16Ac和K20diMe水平较低。但是，无论是个体基因还是重复DNA元件，这些变化无一与临床结果关联。