[发明专利]次硼酸组合物

说明书

本申请要求2009年6月3日提交的美国临时申请61/183,788和也在2009年6月3日提交的美国临时申请61/183,792的权益，其内容通过引用结合到本文。

发明背景

本发明涉及包含次硼酸(borinic acid)衍生物(例如次硼酸酯)的抗微生物的组合物。在具体的实施方案中，本发明包括局部用抗微生物组合物，例如用于治疗皮肤或指甲的真菌或细菌感染的局部用组合物，和口腔组合物，例如洁齿剂，其用于减少口中的细菌，例如用于抑制和减少菌斑、牙龈炎和龋齿。

虽然一些次硼酸酯是有效的抗菌剂，而将次硼酸酯掺合到口腔护理组合物显得困难，因为证实当次硼酸酯加入到水性组合物时不稳定。例如，次硼酸酯在(例如)口腔护理组合物中可水解和分解。另外，次硼酸酯可能不溶于水性组合物。例如，3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷在水中的溶解度只有100ppm，并且在各种油中它的溶解度可少于0.5％。这保持着对开发在口腔护理组合物中稳定结合次硼酸衍生物的组合物和方法的需求。

发明简述

本发明涉及以下惊奇的发现：某些次硼酸酯在掺合入局部用或口腔护理组合物(例如局部药用组合物或洁齿剂或漱口水)时是稳定的、可溶的和保持抗微生物活性的。

在一实施方案中，本发明的次硼酸衍生物是(例如)式A次硼酸酯：

其中R₁和R₂是相同的或不同的(例如相同的)，并且选自：芳烷基、芳基、环烷基或杂环(例如取代的或是未取代的芳基或杂芳基，例如苯基、氯苯基、甲基苯基或氯代甲基苯基)；和R₃是杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基或杂芳基烷基羰基(例如取代的或是未取代的杂芳基，例如喹啉基或羟基吡啶基羰基)，为游离或药学上可接受的盐形式，结合口腔可接受的载体。例如，在一实施方案中R₁和R₂是相同的并且两者均是芳基，例如苯基、氯苯基、甲基苯基或氯代甲基苯基。

杂芳基是(例如)含有1、2或3个氮原子的芳基基团，例如吡啶基、喹啉基、羟基吡啶基或羟基喹啉基。烷基是(例如)C_1-4烷基。取代基是(例如)卤素(例如氯或氟)、羟基或C_1-4烷基。

因此本发明的有用的次硼酸酯包括(例如)：(i)吡啶甲酸硼(例如二芳基硼吡啶甲酸酯)，例如3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷或3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(2-甲基-4-氯苯基)-硼烷，和(ii)二芳基次硼酸酯，例如二苯基硼烷-8-羟基喹啉酸酯(PBHQ)。

在一实施方案中，次硼酸酯是如WO 2006/102604(其通过引用结合到本文中)描述的化合物，例如游离或药学上可接受的盐形式的式(I)的化合物

其中

R^*和R^**独立地是取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基，或取代的或未取代的杂环；

z是0或1，条件是，如果z是1，则A是CR¹⁰或N，和D是N或CR¹²，另一个条件是，如果z是0，则D是O、S或NR^12a；

E是氢、羟基、烷氧基、(环烷基)氧基、(环杂烷基)氧基、羧基或烷基氧基羰基；

m是0或1；

R¹²是氢、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷基氧基羰基、酰胺基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代基、烷基硫基、芳基硫基、烷基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、氰基、卤素、硝基、氨基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基或二芳烷基氨基；

R^12a是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环；和

R⁹和R¹⁰独立地是氢、烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、羰基、肟基、羧基、烷基氧基羰基、烷基硫基、烷基磺酰基、芳基硫基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷氧基、硝基、磺基或羟基。