[发明专利]作为抗癌剂的3,3'-螺吲哚满酮衍生物

说明书

本发明涉及具有式I的螺吲哚满酮的类似物或其药用盐或酯，

其中X，Y，R¹，R²如本文中所描述。所述化合物具有作为抗增殖剂特别是作为抗癌剂的效用。

发明背景

p53蛋白是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53两者在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。

MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上频繁发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。用野生型p53在肿瘤细胞中抑制MDM2-p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过如p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变细胞中具有作用。

作为MDM2拮抗剂的一系列螺吲哚满酮已经先前公开于J.Am Chem.Soc.，2005，127，10130中并且还公开于于2007年9月13日公布的US-2007-0213341-A1中。

本发明提供了螺吲哚满酮衍生物，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起温育导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在G1和G2期，从而导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在带有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。

本发明的详细描述

本发明涉及下式的螺吲哚满酮或其药用盐或酯

其中

X选自由氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基组成的组，

Y为氢，羟基或氟，

R¹选自由低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烯基和取代的环烯基组成的组，并且

R²选自由芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烯基和取代的环烯基组成的组。

优选的是具有如式II所示的立体化学结构的式I的化合物或其药用盐或酯

其中

X选自由氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基和乙烯基组成的组，

Y为氢，羟基或氟，

R¹选自由低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烯基和取代的环烯基组成的组，并且

R²选自由芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烯基和取代的环烯基组成的组。

还优选的是式II的化合物或药用盐或酯，其中

X为Cl，F或Br，

Y为氢，

R²为取代的苯基或取代的杂芳基，并且所述取代的苯基或取代的杂芳基选自由下列各项组成的组：

并且

R¹选自由低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烯基和取代的环烯基组成的组。

最优选的化合物是下式的那些化合物：