[发明专利]固体医药组合物及其制造方法

说明书

优先权

本申请案主张2009年5月18日申请的美国临时专利申请案第61/216,493号和2009年6月12日申请的美国临时专利申请案第61/268,438号的优先权，各案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及新颖的固体医药组合物以及所述组合物的批量制造方法。本发明还提供使用所述医药组合物治疗癌症的方法。

背景技术

一般说来，固体医药组合物包含例如小分子等医药活性成分与适于保持活性成分的初始活性的量的医药学上可接受的赋形剂的混合物。这些组合物通常以片剂或胶囊的形式递送给患者。

特定活性成分的实例可见于2010年2月19日申请的美国专利第7,572,784号、美国公开案第2008/0045501号、美国公开案第2008/0167292号和美国申请案第61/306,047号(都以全文引用的方式并入本文中)，其揭示了可抑制极光激酶(Aurora kinase)的化合物。这些申请案还揭示了用于制备这些化合物的方法、含有这些化合物的医药组合物，以及预防和治疗与极光激酶过表达和/或扩增有关的疾病、病症或病况(包括(但不限于)细胞增殖性病症，例如癌症)的方法。

在固体医药组合物制造期间的重要考量包括保持活性成分的晶体形式，以及维持活性成分的化学和物理稳定性。制造商一般把医药组合物的保存期限订为2年到3年。

因此，需要开发出稳定且具有良好生物利用率的固体医药组合物。具体说来，需要包含极光激酶抑制剂的固体医药组合物。

发明内容

本发明提供用于制备本文所述的固体医药组合物的方法。与现有技术的方法相比较，这些方法提供一种替代性方法来加工需要缓冲液达到生物利用率的基于湿法制粒的调配物。已经确定，在制粒工艺期间赋形剂的添加次序会在进行储存以研究稳定性时影响药品的溶解。

另一方面，本发明提供可通过所述方法制备的医药组合物，其包含本文所述的活性成分、缓冲剂和其它赋形剂。

另一方面，本发明提供使用本文所述的医药组合物治疗病症的方法。

本文中提到的专利和/或科技文献提出了所属领域技术人员可用的知识。除非另作定义，否则本文中使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所了解相同的含义。尽管与本文中所述的方法和材料类似或等效的方法和材料都可用于实施或测试本发明，但本文中将描述优选方法和材料。本文中引用的颁布的专利、申请案和参考文献都以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定且个别地指示其各自以引用的方式并入本文中。在出现矛盾的情况下，以本发明(包括定义)为主。此外，这些材料、方法和实例只是说明性的，且不打算作为限制。

定义：

术语“活性成分”在本文中指医药组合物中的医药活性或生理活性组分。

术语“医药学上可接受的赋形剂”在本文中用于指与接受个体(优选哺乳动物，更优选人类)相容并且适于将活性剂递送到目标部位，而不会终止试剂活性的物质。与赋形剂有关的毒性或副作用(如果存在的话)优选与适于活性成分的预定用途的合理风险/效益比相称。医药学上可接受的赋形剂的种类包括(但不限于)表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、填充剂和缓冲剂。

术语“约”在本文中用于指大约、在…附近、粗略地或左右。当将术语“约”与数字范围组合使用时，其通过将边界扩大到高于和低于所述数值来修饰所述范围。一般说来，术语“约”在本文中用于使数值在指定值以上和以下改变10％方差。

本文中使用的“w/w％”用于指以重量计占总重量的百分比，可用作计算个别组分的重量百分比的基础。举例来说，对于主体组合物，个别组分的w/w％可计算为占所述主体组合物中所有组分总重量的百分比。再举例来说，对于单一口服剂型，个别组分的w/w％可计算为占所述单一口服剂型中所有组分总重量的百分比。例如，当所述单一口服剂型是包衣片剂时，总重量可为包衣片剂中包括包衣在内的所有组分的总重量。或者，总重量可为片剂中不包括包衣在内的所有组分的总重量。

本文中使用的术语“包含”是指“包括但不限于”。

本文中使用的“个体”优选为鸟类或哺乳动物(例如人类)，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如家畜(例如狗、猫等)、农场动物(例如奶牛、绵羊、家禽、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。

本文中使用的“治疗(treating或treatment)”是指预防、部分减轻或治愈疾病、病症或病况。