[发明专利]具有羟基的生理活性物质的高分子结合体

说明书

技术领域

本发明涉及在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链介以特定的连接基团结合有具有羟基的生理活性物质的生理活性物质的高分子结合体及其用途。

背景技术

对于使抗癌药和抗炎药等生理活性物质、特别是难溶于水的该生理活性物质与高分子载体结合而得的高分子结合体，期待生理活性物质自身的体内药物代谢动力学或水溶性等的改善、有效性的提高而进行了研究。其中，结合有亲水性和疏水性的聚合物的嵌段共聚物形成以承载生理活性物质的疏水性聚合物为内壳并由亲水性聚合物覆盖其表面的胶束，因而具有即使增加药剂的承载量也可维持聚合物整体的水溶性的特性。

专利文献1中记载有形成胶束并呈水溶性的聚乙二醇和聚天门冬氨酸的嵌段共聚物上在不介以连接基团的情况下结合有药剂的化合物，专利文献2中记载有使聚乙二醇类和聚谷氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与喜树碱类的酚羟基形成酯键而得的喜树碱类高分子衍生物。

专利文献3中记载有将聚乙二醇类和聚天门冬氨酸的嵌段共聚物的侧链羧基与紫杉烷类的醇羟基结合而得的化合物，构成聚天门冬氨酸链的琥珀酸单酰胺结构部分形成酰亚胺，同时酯键会被切断而释放紫杉烷类。此外，专利文献4中记载有同样地结合了鬼臼毒素类的化合物，专利文献5中记载有同样地结合了考布他丁(Combretastatin)类的化合物。

专利文献1：日本专利特许第2694923号公报

专利文献2：国际公开第2004/39869号文本

专利文献3：国际公开第2007/111211号文本

专利文献4：国际公开第2007/135910号文本

专利文献5：国际公开第2008/10463号文本

专利文献6：国际公开第2006/120914号文本

发明的概要

专利文献1中作为生理活性物质记载了多柔比星，该高分子结合体由嵌段共聚物与多柔比星直接通过酰胺键结合而成。通常，酰胺键是化学上稳定的结合形式，基于体内水解的多柔比星释放被认为极缓慢，该高分子结合体的药效存在疑问。

专利文献2中记载的喜树碱类的高分子结合体的特征在于，通过使具有高反应性的酚羟基与聚谷氨酸的羧基结合，从而形成生理活性物质易于离解的酯键。专利文献6中记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子结合体的特征在于，通过使具有高反应性的芳香族氨基与聚谷氨酸的羧基结合，从而形成生理活性物质易于离解的键。因此，不易从使具有低反应性的醇羟基等的生理活性物质直接与聚谷氨酸结合而得的高分子结合体释放出足够量的该生理活性物质。

专利文献3、4和5的高分子结合体即使是具有醇羟基或反应性低的酚羟基的生理活性物质的高分子结合体，也可通过在主链具有琥珀酸单酰胺结构部分而实现足够量的生理活性物质的释放。

然而，从高分子结合体的物性、对于多样的药剂的选择范围的扩大、由代谢和分布的不同而产生的药效提高和副作用等的减少等观点来看，需要新的可成为医药品的高分子结合体。

本发明人为了解决上述课题而认真努力研究后，发现在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物、特别是聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物的侧链介以具有琥珀酸单酰胺结构的特定连接基团以酯键结合有具有羟基的生理活性物质的化合物与在聚乙二醇-聚天门冬氨酸嵌段共聚物的侧链直接结合有生理活性物质的化合物相比，有时显示出更高的治疗效果，还发现通过适当选择作为该连接基团的构成要素的胺成分，可实现适合于所结合的生理活性物质的释放速度的调节，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以下的(1)～(25)。

(1)生理活性物质的高分子结合体，其中，在聚乙二醇结构部分和具有2个以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基中的至少一个上以酰胺键结合有以通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)

表示的取代基；式中，R⁸、R⁹分别独立地表示氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R¹⁰表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C＝C(双键)，A表示从具有一个以上的羟基的生理活性物质去除所述一个以上的羟基中的任意一个羟基而得的残基。

(2)如上述(1)所述的生理活性物质的高分子结合体，其中，具有2个以上的羧基的聚合物为聚氨基酸或其衍生物。