[发明专利]抗-BCMA抗体

说明书

本申请含有已经通过EFS-Web提交的序列表，其通过引用的方式全部并入。创建于2010年3月10日的ASCII副本命名为08201010.txt，并且大小为70,657个字节。

本发明涉及结合B细胞表面抗原BCMA的抗体。本发明还涉及使用这种抗体来检测、减少和操控各种B细胞亚型。

B细胞是淋巴细胞，其在自适应体液免疫和特异性识别抗原的抗体的产生中发挥重要的作用。B细胞的三种亚类是幼稚B细胞、记忆B细胞和浆细胞。VDJ重组的过程，其中DNA的两种或三种片段选自基因组文库，并且重组以产生抗体可变结构域的组合阵列，高突变(通过其由不同谱系的B细胞编码的可变结构域进一步改变)导致至多10⁹种独特B细胞谱系，其产生和独特靶具有特异性的抗体。B细胞据说对于抗原是特异性的，该抗原结合由该B细胞产生的抗体。B细胞通常通过暴露于它们的特异性抗原(Ag)而进行刺激。幼稚B细胞仍未暴露于它们的特异性抗原。这种暴露(例如，在感染过程中)导致B细胞的增殖和姊妹克隆的产生。姊妹克隆可发育到浆细包中，其产生大量的抗体。浆细胞可以是短寿命的，或者可转移到骨髓中，在此处它们可存活延长的时间。Ag-暴露的B细胞的姊妹克隆还可发育到记忆B细胞中，该细胞是静止的直到重新暴露于特异性抗原。记忆B细胞通过分裂快速响应于重新暴露于抗原，以产生浆细胞和另外的记忆B细胞。记忆B细胞包括转换的记忆B细胞(CD19⁺CD27^高CD38^低IgD^-)、未转换的记忆B细胞(CD19⁺CD27^高CD38^低IgD⁺)和双阴性记忆B细胞(CD19⁺CD27^-CD38^低IgD^-)。

一些显著疾病涉及B细胞。B细胞的恶性转化导致癌症，包括一些淋巴瘤如例如多发性骨髓瘤和霍奇金氏淋巴瘤。一些自家免疫性疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)，也涉及B细胞。都涉及B细胞的癌症和自家免疫性疾病可被认为功能状态的增益，因为B细胞生长过度和/或不合适地攻击身体的部分。控制这种疾病的可能的策略是使用靶向病理B细胞的抗体。

B细胞成熟抗原(BCMA，也称为TNFRSF17和CD269)是这样的蛋白，其已经显示在浆母细胞(即，浆细胞前体)和浆细胞的表面上表达，并且据信刺激存活。因此，其表示B细胞-相关疾病的潜在的靶。BCMA是TNF受体家族的成员，并且结合TNF家族配体BAFF和APRIL(综述于Kalled et al.(2005)，Curr Dir Autoimmun 8：206-242)。BCMA是III型膜蛋白，因为其缺少和在大部分TNF受体家族的成员中发现的I型膜蛋白相关的信号肽。

BCMA RNA已经在脾脏、淋巴结、胸腺、肾上腺和肝脏中检测到，并且多种B细胞系的分析表明在成熟后BCMA mRNA的水平增加。人BCMA蛋白已经在CD38⁺B细胞的各种亚型、特别是浆细胞上检测到(Zhang et al.(2005)，Int Immunol 17：779-788；Darce et al.(2007)，J Immunol179：7276-7286；Sims et al.(2005)，Blood 105：4390-4398；Avery et al.(2003)，J Clin Invest 112：286-297)。独立实验室已经检查血液和/或扁桃腺B细胞亚群，并且发现BCMA表达不可能在幼稚或记忆B细胞上检测(Zhang et al.(2005)，Int Immunol 17：779-788；Darce et al.(2007)，J Immunol179：7276-7286；Chiu et al.(2007)，Blood 109：729-739)。试图在胚中心B细胞的表面上检测BCMA蛋白具有不一致的结果(Zhang et al.(2005)，Int Immunol 17：779-788；Chiu et al.(2007)，Blood 109：729-739)。