[发明专利]磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和抗糖尿病化合物的组合

说明书

发明领域

本发明涉及一种包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的药物组合，该组合特别是用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病；包含该类组合的药物组合物；该类组合用于制备用于治疗增殖性疾病的药物的用途；包含用于同时、独立或相继应用的联合制剂形式的该类组合的商业包装或产品；和治疗温血动物，尤其人的方法。

发明背景

目前，有多种PI3K/AKT/mTOR途经的抑制剂正在进行治疗癌症的早期临床试验。其中的一些显著增加了血糖水平。

发明概述

本发明涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的组合，该组合用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病。

本发明还涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任选的至少一种可药用载体的用于同时、独立或相继应用的组合的药物组合物，该组合物用于治疗增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病。

本发明还涉及该类组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。

本发明还涉及对患有其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途径失调的增殖性疾病的温血动物，尤其是人进行治疗的方法，其包括施用磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)抗糖尿病化合物。

本发明还涉及包含用于同时、独立或相继应用的联合制剂形式的该类组合的商业包装或产品；和一种治疗温血动物，尤其是人的方法。

在本发明的一个方面，该增殖性疾病是一种实体瘤，包括乳癌、卵巢癌、结肠的癌症例如结肠直肠癌(CRC)，并且一般是GI(胃-肠)道的癌症、宫颈癌、肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、膀胱癌、肾癌例如肾细胞癌(RCC)、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺的癌症或卡波济肉瘤。

在本发明的另一个方面，该增殖性疾病是波伊茨-耶格综合征，其特征在于肠错构瘤以及上皮癌的发生率增加。

附图详细说明

图1说明了甲福明为HER2阴性乳癌细胞增殖的抑制剂

图2说明了化合物A加甲福明的联合治疗导致了对细胞增殖的抑制作用

图3说明了甲福明和化合物A的生物化学作用，其中甲福明降低了p-MAPK(通过HER2和EGFR的下调)并且甲福明激活了抑制mTOR功能(pS6)的p-AMPK。

本发明的详细描述

WO2006/122806描述了一些咪唑并喹啉衍生物，这些衍生物被描述为抑制脂质激酶如PI3-激酶的活性。在WO2006/122806中描述了一些适用于本发明的具体的咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含其的适宜药物制剂，并且包括式I的化合物或其对映异构体或可药用的盐或水合物或溶剂化物

其中

R₁是萘基或苯基，其中所述苯基被一或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素；未被取代或者被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被一或两个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或者被一或两个独立地选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；

R₂是O或S；

R₃是低级烷基；

R₄是未被取代或者被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未被取代或者被低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或者被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或者被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；

R₅是氢或卤素；

n是0或1；

R₆是氧；

条件是如果n＝1，则携带基团R₆的N氮原子具有一个正电荷；

R₇是氢或氨基。

式I化合物的定义中所用的基团和符号具有如WO2006/122806中所公开的含义，该公开物被引入本申请作为参考。