[发明专利]生长抑素受体的肽配体

说明书

技术领域

本发明属于生物医学化学领域。本发明特别地包括生长抑素受体的新的肽配体。这些肽配体在应用于表达生长抑素受体的病理的预防性和/或治愈性疗法中以及在表达所述受体的疾病的诊断中具有潜在应用。

发明背景

生长抑素是最初在丘脑下部分离的环状十四肽[Burgus等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1973，70，684-688]。生长抑素调节机制借助与G蛋白偶联的sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和sstr5生长抑素受体结合而开始[Patel等人，Front.Neuroendocrinol.，1999，20，157-198]。它们均以纳摩尔亲和性结合生长抑素[Patel等人，Endocrinology，1994，135，2814-2817]。所述五种生长抑素受体在其组织分布和药理性质上有所不同。生长抑素最早所知的作用是经sstr2和sstr5受体抑制生长激素分泌。此外，生长抑素通过sstr2抑制胰高血糖素分泌并经sstr5抑制胰岛素分泌[Strowski等人，2000，Endocrinology，141(1)，111-117]。sstr3受体和在较低程度上sstr2受体似乎参与细胞凋亡的诱导[Qiu等人，2006，World Gastroenterol.，12(13)，2011-2015]。此外，sstr1和sstr5对细胞周期具有抑制作用并且sstr1可调节血管发生[Bocci等人，Eur.J.Clin.Invest.，2007，37(9)，700-708]。较少研究sstr4的功能，尽管近来研究已表明其作为肝脏疾病和前列腺癌症中治疗性靶点的潜力[Jung等人，Laboratory Investigation，2006，86，477-489；Hansson等人，Prostate，2002，53(1)，50-59]。

在临床实践中，将生长抑素用作治疗食道和胃血管曲张造成的胃肠出血的疗法并在分泌胰瘘的治疗中用作佐剂。无副作用是它最大的优势。不管它的生物学特征，生长抑素的缺点之一在于其短的血液半衰期(少于3分钟)，这使得必需要连续的静脉内输注并将其应用限于医院水平。

生长抑素的短半衰期带来展现对酶降解的更大稳定性的类似物的开发。维持原始分子结构的生长抑素类似物可见于现有技术。例如，专利US4,211,693A描述了任一苯丙氨酸氨基酸已被对卤代苯丙氨酸或对甲氧基苯丙氨酸替换的生长抑素类似物，并且专利US 4,133,782A描述了位置8的色氨酸氨基酸是D-立体异构体的生长抑素类似物。Brown等人还主要描述了具有D-氨基酸的类似物[Brown等人，J Physiol.1978，277，1-14]。除这些对来自原始分子的生长抑素类似物的最初提议外，现有技术已知的大部分工作涉及8个或更少氨基酸的类似物[Janecka等人，2001，J.Pept.Res.，58(2)，91-107；Pawlikowski等人，2004，Curr.Opin.Pharmacol.，4(6)，608-613]。

奥曲肽是临床实践中开发的第一个类似物。它具有带6氨基酸环的结构。维持带6氨基酸环的共有结构的其它奥曲肽类似物(兰乐肽、伐普肽、帕西瑞肽(pasireotide))可见于现有技术。生长抑素原始12氨基酸环减至6氨基酸环，通过限制与sstr1-sstr5受体家族中的一些受体的相互作用，而限制原始分子的柔性。虽然生长抑素以纳摩尔亲和性与其sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和sstr5受体中的每一个结合，但是奥曲肽、兰乐肽和伐普肽仅以高亲和性与sstr2受体结合，以中等亲和性与sstr5受体结合，并以中低亲和性与sstr3结合，并且它们不结合sstr1和sstr4受体[Patel等人，Endocrinology，1994，135(6)，2814-2817]。在帕西瑞肽实例中，丧失与sstr4受体的相互作用，并且对sstr2受体的亲和性降低了数量级[Weckbecker等人，Endocrinology，2002，143，4123-4130]。

对生长抑素靶器官中五种生长抑素受体不同表达谱的鉴定解释了在不足表达(under-express)sstr2受体的病理中用奥曲肽、兰乐肽和伐普肽治疗的受限功效[Khare等人，Faseb J.，1999，13(2)，387-394]。