[发明专利]异*唑-哒嗪衍生物

说明书

本发明涉及对GABA Aα5受体具有亲和性和选择性的异唑-哒嗪衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。

技术领域

具体地，本发明涉及式I的异唑-哒嗪衍生物：

其中取代基如下文和权利要求书中所述。

主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受体，其是配体门控离体通道超家族的成员，和(2)GABA B受体，其是G-蛋白连接的受体族的成员。为一种膜结合的杂五聚体蛋白质聚合物的GABA A受体复合物主要由α、β和γ亚基组成。

背景技术

目前已经克隆了GABA A受体的共计21个亚基并对其进行了测序。最接近地模拟得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能的重组GABA A受体的构建需要三类亚基(α、β和γ)。有强有力的证据表明，苯并二氮杂结合部位位于α和γ亚基之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离体通道被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，1993，21：101-108中已经表明，苯并二氮杂受体反向激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规苯并二氮杂受体反向激动剂是促惊厥剂(proconvulsant)或惊厥剂(convulsant)，这阻止了它们作为人的认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABA A受体亚基内是非选择性的，而对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体相对无活性的GABA Aα5受体部分或完全反向激动剂可用于提供可用于增强认知并且具有降低的促惊厥活性或无促惊厥活性的治疗活性物质。还可使用对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体并非无活性、但对含α5的亚基有功能选择性的GABA Aα5反向激动剂。但是，优选对GABA Aα5亚基有选择性并且对GABA Aα1、α2和α3受体相对无活性的反向激动剂。

文献已经公开了确立GABA Aα5亚基与各种中枢系统疾病的治疗和/或预防之间的联系，如Neuroscience Letts.，2005，381，108-13、Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44、Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9、Autism 2007，11(2)：135-47、Investigacion Clinica，2007，48，529-41、Nature Neuroscience，2007，10，411-13、Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。

发明详述

本发明的目的是式I的化合物以及它们的可药用的盐和酯、上述化合物的制备、含有上述化合物的药剂及其制备、以及上述化合物在治疗或预防与GABA Aα5受体有关的疾病中的用途。本发明的化合物优选是GABA Aα5的反向激动剂。

本发明的化合物和它们的可药用的盐和酯可单独或者与其它药物组合用作认知增强剂或用于治疗或预防急性神经障碍、慢性神经障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺失(memory deficit)、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律的障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、精神病性精神障碍(psychotic disorder)、物质诱导的精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)、焦虑性障碍、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)、惊恐症、妄想性障碍、强迫症(obsessive/compulsive disorder)、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病病症(neuropsychiatric condition)、精神病、注意缺陷多动症(attention-deficit/hyperactivity disorder)、神经性疼痛、中风和注意力障碍。

无论所讨论的术语单独出现还是组合出现，本说明书中所用的通用术语均适用下面的定义。