[发明专利]三环苯并吡喃化合物的新的晶形及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的晶形及其制造方法。

背景技术

式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇(以下，称为化合物(1))显示抗心律失常作用，已知可以作为药品使用，

关于药品，期望提供总可以期待一定的作用、效果那样的具有同一品质的化合物，因此一般进行结晶化。此外，通过结晶化，具有其化学稳定性提高的优点(例如，参照非专利文献1)。可是，已知固体物质具有能够得到多种不同的晶体结构的能力。这样的同一物质的多种不同的晶体结构被称为多晶形。此外还已知，在使化合物在有机溶剂中或水中结晶化时，常常会引入晶析时使用的溶剂、水而形成溶剂化结晶(溶剂化物)、水合结晶(水合物)。在本说明书中，将这些多晶形、溶剂化结晶、水合结晶合起来称为晶形。由于这些晶形彼此之间溶解度、溶解速度、稳定性、吸湿性、熔点、操作特性等通常不同，因此在将某化合物的结晶作为药品开发时，需要对这些特征进行综合地判断来选择适于开发的晶形(例如，参照非专利文献2)。

然而，关于化合物(1)，由于迄今为止仅有通过利用柱色谱进行纯化来获得的描述，而对于其晶形还是不清楚(例如，参照专利文献1)。因此，需要确认该化合物是否结晶化、以及是否存在具有多种晶形的可能性。此外，如果晶形存在，则需要确认可以再现性良好地制造化学上稳定的晶形的方法和新的晶形。

专利文献

专利文献1：国际公开2005/090357号小册子

非专利文献

非专利文献1：丸善プラネツト社医藥品の結晶多形と晶析の科学芦泽一英编著392页

非专利文献2：フアルマシア，45卷，4号，327页，2009年

发明内容

发明所要解决的课题

在将(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇作为药品开发时，需要确认该化合物的结晶化的可能性和晶形的存在的可能性，在晶形存在时，需要确认可以再现性良好地制造化学上稳定的晶形的方法和新的晶形。

用于解决课题的方法

为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究，结果发现，(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇可以结晶化，而且存在至少6种晶形。

即，本发明如下构成。

(I)式(1)所示的(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶，其在粉末X射线衍射图中在衍射角2θ＝5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6处具有特征峰，

(II)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在酯溶剂中结晶化。

(III)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在脂肪族烃溶剂中结晶化。

(IV)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在腈溶剂中结晶化。

(V)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在芳香族烃溶剂中结晶化。

(VI)(3R，4S)-7-羟甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型结晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在酮溶剂中结晶化。