[发明专利]形成用于人使用的口腔崩解片剂的方法

说明书

总的发明领域

本发明涉及用于制备给药于人受试者的口腔崩解片剂的方法，该片剂含有治疗人受试者的疾病的药物。

发明背景

口腔崩解片剂(ODT)，也称为口中融化片、迅速融化片、口溶解片、快速融化片、口分散片或快速溶解片，是不需要饮水而在人口腔中快速崩解的固体剂型。它们因此克服了例如吞咽问题(尤其是对于老年和儿科患者)，并且可以改善患者顺应性。当将ODT放入口中时，唾液使其快速崩解(通常在60秒内，优选在30秒内，更优选在10秒内)，并且分散该剂型，使得唾液含有药物。患者吞咽唾液-药物混合物，使其到达胃中，或较大部分(如果不是全部)的药物在到达胃之前通过口腔、咽和/或食道吸收，由此防止药物的首过代谢，并因此增强药物的生物利用率。

各种药物和/或其组合可以用作ODT中的活性成分，如例如止痛剂和抗炎剂、抗酸剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗细菌剂、抗结剂、抗镇静剂、抗糖尿病剂、抗腹泻剂、抗痢疾剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗偏头疼剂、抗蕈毒碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、抗精神病剂、抗原生动物剂、抗风湿剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑药、镇静剂、催眠药和安定药、β-阻断剂、心脏收缩剂、皮质激素类、止咳剂、细胞毒素、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森剂、胃肠道剂、组胺受体拮抗剂、脂质调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉剂、硝酸盐和抗心绞痛剂、阿片样物质止痛剂、蛋白质、肽、重组药物、性激素、避孕药、杀精子剂、刺激剂等。

用于制备ODT(在本说明书中，也称为“崩解片”)的方法是已知的，例如，从归属于Farmalyoc的US 5,384,124可以得知。在已知的方法中，形成包含一种或多种药物的糊状物，通过将该糊状物分配至预定形状和大小的空腔中，将该糊状物机械地分成具有确定形状和体积的单元剂量，这些空腔存在于聚氯乙烯载体元件中。分配该糊状物后，将载体元件置于冻干机中，将糊状物冷冻干燥。这样，使每个单元剂量形成片剂。冷冻干燥方法的优点在于不仅以非常稳定的形式来携带药物，而且获得了在接触液体时崩解的固体剂型。特别地，如果糊状物最初是基于作为携带溶剂(术语“溶剂”包括可以作为其他物质的载体的任何液体介质)的水，则片剂通常将在接触水或基于水的流体(如唾液)时崩解。

这种已知的方法广泛用于生命科学工业中(参见，例如Deepak Kaushik，Harish Dureja和T.R.Saini，Maharishi Dayanand University和Shri G.S.Institute of Technology and Science的“Orally disintegrating tablets：an overview of melt-mouth tablet technologies and techniques”(口腔崩解片剂：口中溶解片剂的工艺和技术综述))，在“Tabletsand Capsules(片剂和胶囊)”中发表，2004年7月30日)。特别地，如Zydis(Catalent Pharma Solutions，Somerset，NJ，USA)和Lyoc(Laboratoires Farmalyoc，Maisons-Alfort，法国)的技术使用这种已知的方法。通常，制备起始的糊状物或流体制剂并按照剂量分配至预先形成的发泡包装中。然后将这种包装(即，存在于包装中的材料)冷冻并使其接受冷冻干燥，以除去水。所得到的结构固有地是非常多孔的，并且当它们接触唾液时快速崩解。实际上，这种方法是非常有利的，因为可以制得非常快速地崩解的片剂，当与参照口服固体制剂相比时，显示出足够的药物动力学特征，更好的患者顺从性和较高的生物利用率(参见Luca Dobetti的“Fast-Melting Tablets：Developments and Technologies(速融片：发展和技术)”，见Pharmaceutical Technology Drug Delivery(药物技术药物传递)，2001，pp44-50)。已知的缺点是该片剂具有相对差的机械稳定性和高生产成本。然而，认为由于所用的冷冻干燥方法，这些缺点是固有的：冷冻干燥需要昂贵的设备并且当与例如传统压缩技术相比时，固有地形成机械上不太稳定的片剂。由于这个事实，通过在整个完成过程中使用最终的片剂包装(即，发泡包装)作为载体来进行这种已知方法。这固有地意味着必须调节每个生产步骤，使得可以与这种特定的包装一起使用。这限制了各种制造步骤中的操作自由度，并因此甚至进一步提高了成本价。然而，鉴于冷冻干燥的产品作为崩解片的优点，因此制造方法固有的高成本价为制造商所接受。