[发明专利]用于神经保护和治疗神经变性病症的克拉维酸类物质制剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有克拉维酸、药学上可接收的克拉维酸盐、盐组合物和衍生物的稳定固体口服剂型的用途。具体而言，本发明提供克拉维酸钾的即释组合物(立即释放组合物，immediate release composition)和缓释组合物(延长释放组合物，extended release composition)的用途，所述克拉维酸钾的即释组合物和缓释组合物适于日常使用并实现用于神经变性病症的神经保护和治疗的克拉维酸类物质(clavulanate)的治疗水平。

背景技术

克拉维酸的名称来源于产生克拉维酸的棒状链霉菌(Streptomyces clavuligerus)微生物。克拉维酸是由氨基酸精氨酸和糖甘油醛3-磷酸酯生物合成产生的。

克拉维酸具有可忽略的内在抗微生物活性，尽管具有β-内酰胺抗生素的特征性β-内酰胺环。然而，化学结构上的类似性容许该分子充当由某些细菌分泌的β-内酰胺酶的竞争抑制剂而赋予β-内酰胺抗生素抗性。当与一些β-内酰胺抗生素如替卡西林或阿莫西林联合给予时，克拉维酸能够拓展抗生素的抗菌谱并增强抗菌活性(AHFS，1991)。这种协同作用活性是可能的，因为克拉维酸充当天然降解和惰性化β-内酰胺抗生素的细菌β-内酰胺酶的不可逆的竞争性抑制剂(Brown et al.，J Antibiot(Tokyo).1976，29：668-669；Readingand Cole，Antimicrob Agents Chemother.1977，11：852-857)。

除了其对β-内酰胺酶的抑制作用之外，克拉维酸已经显示出神经保护作用以及在治疗焦虑症和性功能障碍方面的功效。对克拉维酸的神经保护和神经学活性已提出了若干机理。Koppel等在美国专利6,489,319；6,610,681；和6,627,625中(通过引用将这些专利作为整体并入本文)描述了克拉维酸自身在腹腔注射给予小于1μg/kg时具有抗焦虑活性。美国专利6,426,342(通过引用将其整体并入本文)描述了当用克拉维酸1μg/kg的腹腔注射剂量处理大鼠时，克拉维酸具有有效的神经保护活性。美国专利7,166,626(通过引用将其整体并入本文)公开了通过给予克拉维酸治疗性功能障碍的方法。美国专利6,489,319报道了在10ng至10μg/kg剂量下，克拉维酸能够改变CNS活性和行为。因此，克拉维酸的独特神经活性特性曲线(分布，profile)提供了这种化合物与独特神经靶组相互作用的强有力的证据。Rothstein等也证实，几种β-内酰胺抗生素能够通过活化谷氨酸神经递质转运器(glutamate neurotransmitter transporter)的基因而提供神经保护作用(Nature，2005，433：73-77)。自从在1928年首次发现青霉素以来，β-内酰胺抗生素已经成为最广泛使用的抗生素，而且在标准抗菌剂量下没有显示出显著毒性的CNS作用。因此，β-内酰胺抗生素可以作为新的安全的治疗性药物用于CNS相关疾病的治疗。

含有克拉维酸及其衍生物或盐(统称为克拉维酸类物质)的许多干制剂的不稳定性，使得必须包含赋形剂的复杂制剂(complex formulation，复合制剂)，包括粘结剂、助流剂(glidants)、崩解剂和甚至干燥剂等以获得药学上可接收的载体。这部分是因为这个事实，即克拉维酸类物质是高度吸湿性的物质，其在含水介质中高度不稳定。配制的方法因此必须确保产品能够在其储存期间保持其效能，并且还能够随后产生满意的溶解速率。WO 92/19227(通过引用将其整体并入本文)中公开了一种这样的方法，并要求同时包含胞内和胞外崩解剂。美国专利4,537,887(通过引用将其整体并入本文)中描述的另一方法特别强调在组合物自身中包含可食用的干燥剂。其它方法证实要在容纳阿莫西林/克拉维酸类物质联合制剂(combination)的容器中包含干燥剂。在这方面，美国专利4,301,149和4,441,609(通过引用将它们整体并入本文)尤为突出。克拉维酸钾比游离酸和最低吸湿性的药用克拉维酸盐更稳定，因此其最常用于商业性制剂。然而，克拉维酸钾仍是极度吸湿性并易于水解的，以致于使阿莫西林/克拉维酸类物质共制剂易于在储存(甚至在低湿度条件下储存)时发生降解。阿莫西林结晶中水的存在可以加剧这种剂型的不稳定性，一旦任何降解作用开始就会加速克拉维酸类物质的分解。

发明内容