[发明专利]用于纯化用于腹膜透析液的葡萄糖聚合物的方法

说明书

本发明涉及用于纯化用于生产腹膜透析液的葡萄糖聚合物的方法。

腹膜透析是一种类型的透析，它的目的是除去肾没有纯化或者肾不再完成从血浆纯化的废物，例如脲、肌酸酐、过量的钾或过剩的水。在晚期慢性肾衰竭的情况下，指出这一医学治疗。

腹膜透析使用两个原理，凭借腹膜的渗透性的生理特性进行工作：液体的超滤法和通过扩散纯化废物。

腹膜是一个浆膜，具有约2m²的表面积，由两层组成：衬在壁的内表面的壁层(腹部、真骨盆、横膈膜)和环绕器官的脏层。由于大量血管和毛细血管，存在非常高的血流进入腹膜，特别是壁层。血管网的表面积表示为约1m²。封装在这两层之间的是一个实际空间：腹膜腔。为了进行透析，将一种人造液体，透析液引入腹膜腔。在预定接触时间以后，将随后排空该液体。

最常使用的透析液由在酸性pH(5.2-5.5)或生理pH(7.4)下的缓冲溶液(乳酸盐缓冲溶液或碳酸氢盐缓冲溶液)组成，向其中添加电解质(钠、钙、镁、氯)和渗透剂(葡萄糖或葡萄糖聚合物，例如存在于由BAXTER公司销售的流动腹膜透析液中的“艾考糊精”)。

这些电解质和渗透剂中的每一种，根据它们分别的物理化学特性，都在交换机制中发挥作用：

-通过这些组分向透析液扩散，从血浆中提取出肾不再除去或不足以经由尿路和尿除去的代谢废物(例如脲或肌酸酐)或其他过量电解质，透析液的这些相同组分的浓度水平更低；

-通过渗透性来吸出肾正常除去以调节血浆体积的过剩的水；该方法称为超滤法；超滤法的速率根据透析液中葡萄糖或葡萄糖聚合物的浓度而变化：该溶液越浓，存在于体内的水就将被透析液吸收得越多。

然而，虽然葡萄糖具有较安全和便宜的优点，但是它具有某些数量的缺点。由于它的小尺寸，葡萄糖迅速跨过腹膜，导致失去渗透梯度，并且导致在2至4小时的输注中，超滤法失败。

此外，透析液的每日引入会有在长期引起腹膜有害改性的风险，随着时间的过去限制了该方法在有限的时段使用，一般在两年和十年之间。

植入腹膜腔的导管是有助于微生物的进入的一个点。在输注和引流阶段期间有很多时候需要操作导管，这增加了局部或全身感染的风险。

已经建议，通过用高分子量物质(例如葡萄糖聚合物)取代葡萄糖，腹膜透析液的超滤法特征会更好。

标准葡萄糖聚合物是通过酸或酶水解谷类淀粉或块茎植物淀粉来生产的。

淀粉的酸水解是完全随机的，或者比它的酶水解略微更有序，提供了葡萄糖和葡萄糖聚合物的混合物，这些葡萄糖聚合物包括非常短的分子，具有低聚合度(或D.P.)，并且还包括非常长的分子，具有高D.P.。因此，葡萄糖聚合物具有极其多变的分子量。

在更具体的使用葡萄糖聚合物用于连续移动的腹膜透析的领域中，欧洲专利申请EP 207 676传授了，优选的是具有5000至100 000道尔顿的重均分子量(Mw)、以及小于8000道尔顿的数均分子量(Mn)的在水中10％条件下形成澄清并且无色的溶液的葡萄糖聚合物。

这样的葡萄糖聚合物包括，而且是优选地，至少它的80％的葡萄糖聚合物分子量在5000和50 000道尔顿之间，很少或没有葡萄糖或葡萄糖聚合物具有小于或等于3的DP(分子量504)，并且很少或没有葡萄糖聚合物的分子量大于10 0000(DP为约600)。

换言之，优选的葡萄糖聚合物是具有低多分散性指数(通过计算Mw/Mn比率获得的值)的葡萄糖聚合物。

事实上容易想象，对于该应用，低分子量单体或聚合物迅速跨过腹膜壁，并且因此不具有长时间持续值用于产生渗透压梯度，而非常高分子量的聚合物，它缺乏渗透能力，应避免并且甚至禁止，这是因为如果在它们的反转作用之后，它们变成沉淀物，那么它们是潜在有危险的。

在这一专利申请EP 207 676中提出的用于获得这些具有低多分散性指数的葡萄糖聚合物的方法在于：

-用水混溶性溶剂进行麦芽糊精的分级分离沉淀，

--亦或通过具有适当的截留或排除阈值的各种薄膜进行这一相同麦芽糊精的分子过滤。

在这两种情况中，这些方法的目标在于同时除去非常高分子量的聚合物以及低分子量单体或低聚物。

然而，从它们的实现方式的观点，并且从它们使可能获得的产品的产率和质量的观点，对于这两者，这些方法并不令人满意。