[发明专利]地加瑞克的制造方法

权利要求书

1.地加瑞克Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-AIa-NH₂的制造方法，该地加瑞克包含0.3重量％以下、特别优选0.1重量％以下、最优选0.01重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X为4-([2-(5-乙内酰脲基)]-乙酰基氨基)-苯丙氨酸，该方法包括在连接有氨基的固体支持物上进行的分步合成，其中步骤包括：提供α-氨基被Fmoc保护的氨基酸或肽的溶液；在使溶解的所述氨基酸或肽的羧基与连接于所述支持物的所述氨基之间形成肽键的试剂存在下，使所述支持物与所述溶液接触足以形成所述肽键的时间；使所述支持物与有机溶剂中的有机碱接触来除去Fmoc，所述有机碱选自哌啶或C-烷基取代哌啶，特别优选2-烷基哌啶、3-烷基哌啶、2，4-二烷基哌啶、2，5-二烷基哌啶、2，6-二烷基哌啶，其中，烷基为1到6个碳的支链或直链烷基，特别优选甲基或乙基，最优选甲基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱是哌啶。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是二甲基甲酰胺。

4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，所述用于形成肽键的试剂包括N，N’-二异丙基碳二亚胺。

5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，与所述支持物连接的所述氨基是与所述支持物连接的地加瑞克的片段的α-氨基。

6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，所述被Fmoc保护的肽是地加瑞克的片段。

7.如权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，所述支持物选自Rink酰胺AM树脂或Rink酰胺MBHA树脂。

8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其特征在于，通过酸处理使地加瑞克从支持物释放。

9.通过权利要求1～8中任一项所述的方法制成的地加瑞克，其特征在于，包含0.3重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X为4-([2-(5-乙内酰脲基)]-乙酰基氨基)-苯丙氨酸。

10.通过权利要求1～8中任一项所述的方法制成的地加瑞克，其特征在于，包含0.1重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X为4-([2-(5-乙内酰脲基)]-乙酰基氨基)-苯丙氨酸。

11.通过权利要求1～8中任一项所述的方法制成的地加瑞克，其特征在于，包含0.01重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X为4-([2-(5-乙内酰脲基)]-乙酰基氨基)-苯丙氨酸。

12.Fmoc在地加瑞克的固相合成制备中的应用，该地加瑞克包含0.3重量％以下、更优选0.1重量％以下、最优选0.01重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X为4-([2-(5-乙内酰脲基)]-乙酰基氨基)-苯丙氨酸。