[发明专利]穿心莲内酯化合物用于治疗炎症和气道病症的用途

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年3月24日提交的美国临时专利申请号61/162,861的权益和优先权，其内容在此通过引用方式并入本文。

技术领域

本申请涉及用于治疗气道病症例如哮喘和慢性阻塞性肺病的化合物。

背景技术

气道病症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)折磨着很多人。目前，世界上有大约300,000,000人患有哮喘。预计发病率在2025年将上升至400,000,000。哮喘是常见的气道慢性肺病，其是复杂的，其特征在于可变的和复发性的症状、气流阻塞、支气管高反应性(支气管痉挛)和潜在的炎症。哮喘的这些特征的相互作用决定了哮喘的临床表现和严重度以及对于治疗的响应。世界范围内的哮喘的上升的发病率和流行率已经发出信号：需要开发更好的治疗剂。哮喘的病理生理学是多因素的，涉及免疫应答和反应的复杂网络。此外，暴露于不确定的环境因素可以在具有不相似的遗传背景的人中引起不同的哮喘应答。所有这些促成了哮喘之发生的不确定性，因此使哮喘的控制变得困难。

哮喘是慢性气道病症，其特征在于气道炎症、粘液高分泌和气道高反应性(AHR)¹。导致发生AHR的确切机理仍然尚未完全知晓，但是发现其与肥大细胞和嗜曙红细胞介导的炎性应答相关。累积的证据表明：这些炎性应答是由T辅助2型(Th2)细胞联同肥大细胞、B细胞和嗜曙红细胞以及多种炎性细胞因子和趋化因子介导的^1-2。IL-4对于B细胞同种型转化以合成免疫球蛋白(Ig)E是必需的。变应原诱导的肥大细胞表面上的IgE-结合的高亲和性IgE受体(FcεRI)的交联引起肥大细胞的脱粒和激活，以及炎性介导子的释放，例如组胺、白三烯和细胞因子，以及立即的支气管缩窄^3-4。IL45对于嗜曙红细胞的生长、分化、募集和存活是关键性的，其引起哮喘中的炎症、甚至是气道重塑⁵。IL-13在Th2应答的效应期、例如嗜曙红细胞炎症、粘液高分泌、AHR和气道重塑中具有关键作用⁶。此外，趋化因子、例如RANTES(调节活化正常T细胞表达和分泌因子，regulated on activation，normal T cells expressed and secreted)和eotaxin对于嗜曙红细胞向气道的输送具有关键意义⁷。气道嗜曙红细胞过多联同Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13可以最终导致哮喘中的AHR⁸。核因子(NF)-κB的持续激活与哮喘的发展有关。

目前，哮喘的治疗包括支气管扩张剂和抗炎剂。目前有三种用于控制哮喘的抗炎试剂，包括1)吸入的类固醇，2)半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂和3)色甘酸钠(cromolyn)。然而半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂和色甘酸钠的治疗效果是高度可变的，并且可能受限于患者的某些亚群。吸入的皮质类固醇辅助抑制炎症并减少气道内层的膨胀，然而，糖皮质激素的使用与大的副作用相关，并且大约5％-10％的哮喘症是类固醇抗性的。皮质类固醇抗性患者呈现出显著的管理问题，因为几乎没有替代性的抗炎治疗⁵⁸。

用于控制轻度至重度哮喘患者的一线治疗包括使用高剂量的吸入的皮质类固醇(CS)与长效β2-激动剂(LABA)的组合。具有严重的持续哮喘的患者通常需要另外的药物，例如抗-白三烯和抗-IgE治疗。糖皮质激素是最常使用的哮喘治疗剂，在具有持续哮喘的患者中，吸入的皮质类固醇已经成为一线治疗²¹。然而，有低比例(5％-10％)的哮喘患者对于糖皮质激素无应答，即使在高剂量时或有辅助治疗时也没有²²。此外，关于CS的副作用的忧虑日益增多，例如骨质疏松症、青光眼、体重增加、骨密度降低、肌肉分解、停止排卵、儿童生长滞缓和伤口难愈合效应¹⁵。由于较高剂量的LABA的处方可以导致发生不想要的副作用，所以一般推荐LABA应该与CS或茶碱一起使用以更好地治疗。虽然CS与LABA的组合是目前用于治疗哮喘的最成功的治疗法，但是副作用的发生使得需要替代性的哮喘治疗法。

慢性阻塞性肺病(COPD)是指慢性支气管炎和肺气肿，这是两种常见的共存的肺的疾病，其中气道变窄(14)。这导致进出肺的气流受限，引起呼吸气短。与哮喘不同，气流的受限可逆性低，并且通常随着时间逐渐恶化。