[发明专利]用于生长因子信号转导的靶标和治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及转谷氨酰胺酶相关疾病的治疗和/或预防。更具体地，本发明涉及靶向转谷氨酰胺酶和胰岛素样生长因子和/或胰岛素样生长因子受体家族的成员之间的相互作用以开发治疗药物以及利用该药物的治疗方法。

发明背景

胰岛素样生长因子(IGF)轴是一个复杂的网络，包括两个配体IGF-I和IGF-II、众多细胞膜受体以及依次结合于其它活性配体的六个高亲和力的可溶性蛋白³的各种亚型。这个网络对于正常生长和发育是必不可少的，特别是免疫系统、淋巴系统³和肌肉骨骼系统^4-6的正确发育和发挥功能以及在愈伤⁷中。在另一方面，在其它病理状态中，IGF信号通路调节的阻断牵涉到癌症⁸、动脉粥样硬化⁹和受损伤口愈合¹⁰。

基于这些原因，IGF网络是大量研究的主题，特别是与疾病如心脏疾病⁹、慢性伤口^7，10、肌萎缩性脊髓侧索硬化症⁶、肌肉萎缩症¹¹和癌症⁸的治疗潜力有关的研究。此外，IGF-I、玻连蛋白(VN)和IGF结合蛋白(IGFBPs)的复合物被用作有效的上皮再生的刺激物，它们通过共同活化IGF-I受体(IGF1R)和结合玻连蛋白的α_V整合素¹²发挥作用。

发明概述

在第一个方面，本发明提供筛选、设计、改造或以其它方式制备转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状治疗有效的治疗药物的方法，所述方法包括确定候选药物是否能够调节以下物质之间的相互作用的步骤：

(i)转谷氨酰胺酶(TG)和胰岛素样生长因子(IGF)；和/或

(ii)TG和IGF受体家族的成员。

在第二个方面，本发明提供根据第一个方面的方法设计、改造、筛选或以其它方式制备的转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状治疗有效的治疗药物。

在第三个方面，本发明提供用于治疗转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状的药物组合物，其包括所述第二个方面的治疗药物以及药用稀释剂、载体或赋形剂。

在第四个方面，本发明提供用于治疗转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状的药物组合物，其包括选自下组的治疗药物：

(i)分离的TG，或其片段；

(ii)分离的TG底物，或其片段；

(iii)与分离的多肽或其片段一起结合于胞外基质或与胞外基质相互作用的分离的IGF氨基酸序列或其类似物；及

(iv)TG和IGF之间相互作用的调节物；

以及药用稀释剂、载体或赋形剂。

优选地，分离的TG底物选自酰基供体底物和酰基受体底物。

在优选实施方案中，酰基供体底物包括谷氨酰胺残基。

在另一个优选实施方案中，酰基受体底物包括赖氨酸残基。

在第五个方面，本发明提供治疗动物体内转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状的方法，其包括给所述动物施以下列物质的步骤：

根据所述第二个方面，对转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状治疗有效的治疗药物；和/或

根据所述第三或第四个方面的药物组合物，由此治疗转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状。

在第六个方面，本发明提供治疗转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状的方法，所述方法包括调节下列物质之间相互作用的步骤：

(i)TG和IGF；和/或

(ii)TG和IGF受体家族的成员，

从而治疗转谷氨酰胺酶相关病症、疾病和/或症状。

在所述第六个方面的优选实施方案中，本发明提供调节细胞迁移和/或增殖的方法，此时调节物调节TG与IGF和/或TG与IGF受体家族的成员之间的相互作用，从而调节细胞迁移和/或增殖。

更优选地，所述调节细胞迁移和/或增殖的方法是促进细胞迁移和/或增殖的方法。

甚至更优选地，所述促进细胞迁移和/或增殖的方法涉及到促进或诱导上皮细胞迁移和/或增殖，以促进伤口愈合，治疗溃疡、烧伤等和/或哺乳动物优选为人类的皮肤再生。

在其它优选实施方案中，所述调节细胞迁移和/或增殖的方法是防止细胞迁移和/或增殖的方法。