[发明专利]pH调节的肺部给药制剂

说明书

技术领域

本发明主要是关于雾化给药制剂及其用途，本发明的特征缘于改变制剂的pH使之偏离中性而在给药后变成中性。

背景技术

许多药物通过各种形式的注射给药。虽然注射药物有许多优点，但有时对某些患者来说却不很方便、痛苦，还可能造成交叉感染。这些药物可以改为经肺给药而接入循环系统，从而避免注射造成的恐惧、疼痛和可能的感染并发症。吸入给药的另一个原因是，如果它们的目标作为部位是呼吸道，则药物在呼吸道内沉积可致目标器官内药物高浓度而呼吸道外相对较低。相比非吸入给药治疗呼吸道疾病，这可以提高药效和安全性。

硝酸镓是一种高度水溶性晶体镓源，可与硝酸盐和低(酸性)pH联用。硝酸盐化合物通常是水溶性的。硝酸盐类物质也是氧化剂。硝酸盐化合物与烃类混合会形成可燃性混合物。硝酸盐是生产超纯化合物和某些催化剂和纳米材料(纳米颗粒和纳米粉末)的优良前体。金属硝酸盐都是由某金属阳离子与硝酸根阴离子构成的无机盐。“镓的治疗活性机制”。Lawrence R.Bernstein。药理学综述，Vol 50，No 4，pp 665-682(1998)。另外可见：http://www.pharmrev.org。

硝酸根阴离子是一价(-1价)多原子离子，由一个氮原子和三个氧原子离子结合而成(记作NO₃)，总式量62.05。硝酸镓大量有售。和硝酸镓溶液一样，还可以获得高纯、亚微米和纳米粉末形式的硝酸镓。

肺部用药制剂化的一个潜在问题是制剂必须包含较高浓度药物来减少给药量，使得雾化后的体积易于被患者一次吸入或经过尽可能少的次数吸入而达到治疗有效量。另一个潜在问题是，药物在中性pH不稳定而在酸性或碱性pH稳定。出于重要的安全原因，应当避免肺内沉淀位置pH的剧烈变化，否则可能造成安全问题。另一个潜在问题是，如果给药后制剂中的全部药物都立即可为患者所吸收，则可能意味着药物过量和太快进入循环，即T_max短、C_max高。并且，吸入制剂不能持续地释放药物。本发明制剂旨在解决部分或全部这些问题。

发明内容

本发明的吸入化合物肺部给药方式能够降低给药体积，提高药物稳定性并且/或者实现药物的持续释放，与等渗中性pH的传统肺部给药制剂相比降低吸收进入系统循环的速度。

本发明是一种理化稳定的药物制剂的可雾化液体溶液。当所述制剂接触呼吸道，其中的活性药物和/或赋形剂发生理化改变，降低了制剂在呼吸道内地溶解度，于是延长了呼吸道的停留时间而降低了系统循环的药物浓度。换言之，T_max提高，C_max降低。

通常认为，吸入药物制剂必须是等渗的，且配成中性pH，为的是匹配肺液的中性pH，不至因肺液pH或渗透强度扰动而造成支气管收缩或咳嗽。已发现，向肺部递送较大液体量(例如2-5mL)的气雾剂存在这些副作用。然而，如果能够以较小的体积(例如一剂次或数剂次AERx strip剂型，每剂次一般含50μL)送出治疗剂量，并且制剂的缓冲容量较低，则吸入的剂量不会显著扰动肺液的pH或渗透强度。因此，通过递送小量制剂(例如0.05-0.5mL)，就可能降低或消除因pH或渗透强度不同造成的各种副作用。

在肺的中性pH溶解度不高或稳定而在更高或更低pH可溶且稳定的化合物按照本发明配制成制剂，在制剂的pH，化合物溶解度更高和/或更稳定。如此配制允许减少溶液量来递送治疗剂量。这有助于使得长期经肺给药治疗变得更方便。

该制剂方案潜在的好处之一是，一旦液滴在肺液沉积，它们通常迅速平衡为肺液的基本中性pH。于是，药物超过了其在该中性pH的溶解度，由此形成晶体，或使得药物从溶液中沉淀析出。这部分沉淀或结晶的药物在肺内形成储库式释放，令T_max提高10％或更多、或20％或100％或更多。如果作用部位在肺内，这提高了药效并且避免快速吸收进入系统循环。

较低的吸收速度(高T_max)可降低高系统C_max相关副作用。特别关注的是那些有系统性副作用和/或在深肺或肺泡内发挥药理活性的药物，例如治疗高钙血症的硝酸镓或其它镓盐。