[发明专利]联苯-2-基氨基甲酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种在制备联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰)乙基]哌啶-4-基酯的方法中的新的关键步骤，该化合物既是毒蕈碱拮抗剂也是β₂肾上腺素受体激动剂。

2004年2月13日提交的国际专利申请WO 2004/074246(Theravance Inc，South San Francisco，Califonia，US)公开了在治疗肺部疾病方面有效的新型联苯化合物，所述肺部疾病如慢性阻塞肺病(COPD)和哮喘。特别地，公开了作为既是毒蕈碱拮抗剂也是β2肾上腺素受体激动剂的化合物联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰)乙基]哌啶-4-基酯。联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰)乙基]哌啶-4-基酯的化学结构由式(I)表示：

WO 2004/074246公开了制备所述式(I)化合物的方法。

在制备所述式(I)化合物中的一个重要中间体是联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯(也以1-(3-{[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)-4-哌啶基2-联苯基氨基甲酸酯而熟知)，用式(II)表示：

在WO 2004/074246(Preparation95)中公开的在式(II)化合物的制备中的关键步骤，是式(III)所示的4-(丙烯酰氨基)-5-氯-2-(甲氧基)苯甲酸甲基酯：

与式(IV)所示的联苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯的反应：

得到式(V)所示的4-{3-[4-(联苯-2-基氨基甲酰氧基)哌啶-1-基]丙酰氨基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲基酯。

在该反应中，式(III)化合物处于酯氧化阶段。因此，WO 2004/074246描述了将式(V)化合物转化成式(II)化合物所必需的两个另外反应步骤，结构式都已在前面提及。首先，对醇氧化水平的还原，第二，对醛氧化水平的氧化。因此，从式(III)化合物和式(IV)化合物之间的偶联反应开始，需要三个步骤来制备所述的关键中间体联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯。

在另外两个最近的国际专利申请中，WO 2006/023454和WO 2007/090859也公开了制备联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯的三个步骤的方法，其中第一步骤是4-(丙烯酰氨基)-5-氯-2-(甲氧基)苯甲酸甲基酯与联苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯的反应。

本发明的目的是提供一种新颖的、可替代的、更有效和更经济的制备式(II)化合物的方法，该化合物是在制备联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰)乙基]哌啶-4-基酯中的关键中间体。

因此，根据本发明此处提供了一种制备式(II)化合物的方法：

该方法包括将式(VI)化合物：

与式(IV)化合物在合适的溶剂中进行反应：

该新颖的、可替代的方法的导致了制备式(II)化合物的步骤数目从三步减少到一步，提供了很多优点。经济上，该方法在是生产周期上产生了显著减小，降低了溶剂浪费并提高了质量收率。另外，该改进的方法通过取消危险还原剂硼氢化锂和氢化铝锂的使用表明了对健康和安全的关注，并在所述方法中减少了金属废物(锰、锂)的量。在Preparation 96(WO 2004/074246)和Preparation 5(WO2006/023454)中描述了硼氢化锂。在Preparation 15(WO 2006/023454)中描述了氢化铝锂。在Preparation 16(WO 2006/023454)和实施例1(WO 2007/090859)中描述了二氧化锰。