[发明专利]含有无铝佐剂的灭活的登革热病毒疫苗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月17日提交的美国临时申请61/153,060的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

背景

登革热是通过蚊子传染的人类急性病毒性疾病。其为全球热带和亚热带的地方性疾病，每年估计有100,000,000例发生。虽然比较罕见，登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)在儿童中是主要的致死原因。目前，还没有抗登革热的疫苗，而试图通过控制蚊子媒介来防病也被证明基本无效。因此，需要安全和有效的疫苗来对抗由登革热病毒导致的疾病。

简述

本公开涉及引发抗登革热病毒的免疫反应的组合物。更具体地说，本公开涉及包含佐剂的灭活登革热病毒的疫苗。本文公开的组合物包括不含铝的佐剂，例如能够促进Th1免疫反应的不含铝的佐剂。还公开了它们的应用方法，例如用于制备预防或治疗由登革热病毒引起的疾病的药物。

附图简述

图1的条形图显示未接触过抗原的C57Bl/6小鼠中抗Den-2中和抗体的效价。

图2的条形图显示未接触过抗原的C57Bl/6小鼠中抗Den-2中和抗体的效价。

图3的条形图显示未接触过抗原的C57Bl/6小鼠中抗Den-2中和抗体的效价。

图4的条形图显示在外周血细胞中通过胞内细胞因子染色对细胞免疫反应进行的研究。

详述

介绍

本发明涉及满足对安全有效的登革热疫苗的需求的疫苗。纯化的灭活登革热病毒疫苗相对减活登革热病毒具有的优势在于灭活病毒没有传染性，因此不会恢复毒性或者引起疾病。纯化的灭活登革热病毒疫苗与减活病毒相比，潜在的缺点是引发高效价登革热特异性中和抗体的能力下降，并且保护性免疫反应持续时间较短。通过将纯化的灭活登革热抗原与合适的佐剂一起成剂可以克服这些缺点。如文中公开的，所述佐剂是能够有效引发高效价登革热特异性中和抗体的不含铝(无铝)佐剂(或佐剂系统)。在实施方案中，佐剂引发了Th1为主的反应或者平衡的Th1/Th2反应，特征在于产生干扰素γ(IFN-γ)。

本文公开的免疫原性组合物包含与无铝佐剂组合的至少一种(即一种或一种以上)灭活的登革热病毒抗原。灭活的登革热病毒抗原可以选自登革热-1病毒抗原、登革热-2病毒抗原、登革热-3病毒抗原和登革热-4病毒抗原。因此，免疫原性组合物可以是单价组合物，即所述组合物包含从选自登革热-1、登革热-2、登革热-3或登革热-4的单个病毒株得到的单个灭活登革热病毒抗原；或者组合物可以是多价(例如二价、三价、四价)组合物，即组合物含有一种以上这些登革热病毒株的灭活抗原。在一个示范性实施方案中，免疫原性组合物包含登革热-2病毒抗原。例如，免疫原性组合物可以是含有灭活的登革热-2抗原的单价组合物。替代地，免疫原性组合物可以是含有灭活的登革热-2病毒抗原并组合了一、二或三种其他灭活登革热病毒抗原的二价、三价或四价组合物。例如，在一个实施方案中，组合物是四价组合物，即包含灭活的登革热-1病毒抗原、灭活的登革热-2病毒抗原、灭活的登革热-3病毒抗原和灭活的登革热-4病毒抗原。

一或多种灭活的登革热病毒抗原与不含铝或铝盐的佐剂(即无铝佐剂或佐剂系统)一起成剂。在一个实施方案中，佐剂包括水包油乳剂。例如，水包油乳剂可以包含并入了可代谢油的油相，还任选包含其他的油相成分，比如母育酚(tocol)。水包油乳剂还含有水性成分，比如缓冲盐溶液(例如，磷酸盐缓冲液)。此外，水包油乳剂一般含有乳化剂。在一个实施方案中，可代谢油是角鲨烯。在一个实施方案中，母育酚是α-生育酚。在一个实施方案中，乳化剂是非离子型表面活性剂乳化剂(比如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，TWEEN80^TM)。在示范性实施方案中，水包油乳剂含有比率等于或低于1(w/w)的角鲨烯和α生育酚。