[发明专利]抗MST1R抗体及其用途

说明书

背景

MST1R(巨噬细胞刺激1受体；人MST1R示于GenBank登录号：NM_002447.2中)也被描述为RON或CDw136，是一种在上皮起源的细胞上发现的c-Met相关的酪氨酸激酶。1400个氨基酸的单链前体被切割成二硫键连接的异二聚体，其由细胞外40kDaα-链和包含细胞内酪氨酸激酶结构域的150kDa β-链组成。和c-Met相似，MST1R诱导侵袭性细胞生长、迁移、细胞解离和基质侵入。[Wang，等，Carcinogenesis 24，1291-1300，2003；Lee，等，Clin Cancer Res 11，2222-2228，2005]。两种酪氨酸激酶均在多种恶性肿瘤例如乳腺癌、肺癌或前列腺癌上过量表达[O’Toole，等，Cancer Res 66，9162-9170，2006]。巨噬细胞刺激蛋白MSP是到目前为止MST1R已知的唯一配体。MSP结合引发MST1R酪氨酸激酶结构域的自磷酸化。因此活化的MST1R转导多种不同途径级联。[Wang，等，Carcinogenesis 24，1291-1300，2003；O’Toole，等，Cancer Res 66，9162-9170，2006]。通过mRNA剪接产生生物活性的截短MST1R变体已经有报道。[Wang，等，Carcinogenesis 24，1291-1300，2003]。例如，在一些结直肠癌样品中发现MST1RΔ160变体，并在裸鼠中发现其过量表达而无配体介导的肿瘤形成[Zhou等，Oncogene 22，186-197，2003]。抗MST1R抗体(例如IMC-41A10)阻断配体-受体相互作用，是受体以及下游的信号转导、细胞迁移和肿瘤发生的有力抑制剂[O’Toole，等，Cancer Res 66，9162-9170，2006]。

总之，阻断MST1R活性的抗体是人癌症中相关的潜在治疗药。

概述

本发明一个目的是提供针对MST1R的人抗体和人源化抗体。

本发明另一个目的是提供对于人给药安全的抗体。

本发明又一个目的是提供通过使用本发明的一种或多种抗体治疗与MST1R上调相关的疾病和/或病症的方法。这些和其他目的在本文得到更全面的描述。

在一个实施方案中，一种分离的抗体或含有抗原结合区的功能性片段对MST1R特异。

这种抗体或其功能性片段可包含抗原结合区，所述抗原结合区包含具有SEQ ID NO：1或4氨基酸序列的H-CDR3(重链CDR3)区；所述抗原结合区还可包含具有SEQ ID NO：2或5氨基酸序列的H-CDR2(重链CDR2)区；且所述抗原结合区也可包含具有SEQ ID NO：3或6氨基酸序列的H-CDR1(重链CDR1)区。这种抗体或其功能性片段可包含抗原结合区，所述抗原结合区包含具有SEQ ID NO：7、8、9、10、11或12氨基酸序列的L-CDR3(轻链CDR3)区；所述抗原结合区还可包含具有SEQ ID NO：13或15氨基酸序列的L-CDR1(轻链CDR1)区；且所述抗原结合区也可包含具有SEQ ID NO：14或16氨基酸序列的L-CDR2(轻链CDR2)区。

本文描述的抗体(及其功能性片段)可包含对MST1R表位特异的抗原结合区，所述表位包含具有SEQ ID NO：17氨基酸序列的氨基酸的一个或多个氨基酸残基。对于某些抗体，表位可为线性的，而对于其他抗体，其可为构象的(即不连续的)。具有这些性质中一个或多个的抗体或其功能性片段可包含抗原结合区，所述抗原结合区包含具有SEQ ID NO：1或4氨基酸序列的H-CDR3区；所述抗原结合区还可包含具有SEQ ID NO：2或5氨基酸序列的H-CDR2区；且所述抗原结合区也可包含具有SEQ ID NO：3或6氨基酸序列的H-CDR1区。本发明的这种MST1R特异性抗体可包含抗原结合区，所述抗原结合区包含具有SEQ ID NO：7、8、9、10、11或12氨基酸序列的L-CDR3区；所述抗原结合区还可包含SEQ ID NO：13或15所示的L-CDR1区；且所述抗原结合区也可包含具有SEQ ID NO：14或16氨基酸序列的L-CDR2区。