[发明专利]1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的合成

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(奈拉美生(neramexane))甲磺酸盐的方法，其包括步骤(i)：使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中反应。

背景技术

奈拉美生及其盐为连续治疗罹患诸如耳鸣、阿兹海默氏痴呆症及神经病变性疼痛的疾病和病症的患者的有用药剂。

WO 99/01416公开了由异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生、奈拉美生盐酸盐或中间产物的方法。

以异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生及奈拉美生盐酸盐的另一反应路线还已知于Danysz等人(“作为一类新的非竞争性NMDA受体拮抗剂的氨基-烷基-环己烷(Amino-alkyl-cyclohexanes as a novel class of uncompetitive NMDA receptor antagonist)”，当代药物设计(Current Pharmaceutical Design)，2002，8，835-843)中。该出版物的图1公开了以下反应顺序：

由异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生及奈拉美生盐酸盐的另一路线由Jirgensons等人公开于European J.Med.Chem.35(2000)，555-565(在NMDA受体PCP位点上结合1，3，5-烷基取代的环己胺的合成和结构亲和性关系(Synthesis and structure-affinity relationships of 1，3，5-alkylsubstituted cyclohexylamines binding at NMDA receptor PCP site))中。

奈拉美生与甲烷磺酸的加成盐(甲磺酸盐)还已知为上述疾病的强效药物(WO 2007/062815)。

WO 99/01416提出根据常规步骤由胺化合物通过酸加成制备甲磺酸盐，或通过中和盐酸盐产生游离碱且随后以甲烷磺酸再酸化该游离碱来制备甲磺酸盐。

Schweizer(Erstellung eines Praformulierungskonzeptesmittelstandische Pharmauntemehmen unter besondererdes physikalisch-chemischen Eigenschaften neuer Arzneistoffe，dargestellt am Beispiel der NMDA-Antagonisten MRZ 2/579 und MRZ2/576，Dissertation，Johann-Wolfgang-Goethe-University in Frankfurt/Main，2001)提出可在多种溶剂中使奈拉美生甲磺酸盐重结晶。合适的溶剂为：乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、水、乙醚、1，4-二噁烷、70％乙醇、96％乙醇、异丙醇及甲苯。从丙酮及二氯甲烷中重结晶可产生溶剂合物。溶剂可在导致溶剂合物破坏的高温下去除。

发明内容

发明目的

本发明的目的是建立一种可以经济的工业规模实施、产生可安全用于药物应用的产品的奈拉美生甲磺酸盐(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐)的制备方法。该方法应以高产率及高纯度提供奈拉美生甲磺酸盐，且可根据需要通过调整方法参数(诸如溶剂的选择及从步骤(i)中获得的反应混合物中分离奈拉美生甲磺酸盐的方式)而改变粒径及粒径分布。

发明概述

本发明涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包含步骤(i)：

(i)在选自以下的溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中，使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸反应：苯甲醚、异丙苯；戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮；二甲亚砜；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷及2，2-二甲氧基丙烷。

在一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂为苯甲醚或苯甲醚与至少一种如上定义的其它溶剂的混合物。

在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂包含水。

在一个实施方案中，以水及溶剂的总量计，所述溶剂含有0.1至10wt％，或0.1至8wt％，或0.1至5wt％，或0.1至4wt％，或0.1至2wt％，或0.1至1wt％的水。