[发明专利]蛋白酶抑制剂的冻干饼

说明书

技术领域

在此说明了蛋白酶体抑制剂的冻干饼，连同用于其制备的方法及用途。

背景技术

存在着多种已知对与治疗衰竭性疾病(例如癌症)高度有效的药物。不幸的是，这些药物中的许多种对于商业运输以及存储条件是不稳定的，这些存储条件可以包括高于2℃(环境室温)的温度和/或大于环境的相对湿度。在对保存该药物的完整性作出的努力中，有时采用非常规的运输以及存储条件。例如，将药物在冷冻的温度下在惰性气氛中运输并且存储，和/或为它配有在收到后仅仅几天内使用或将其丢弃的说明。时常地，因为药物在运输和存储过程中未保持足够完整而必须将其丢弃。这是所不希望的，因为这些敏感的药物普遍是以很大的成本来开发和制造的。

冻干法或“冷冻干燥”是在药物的制造中使用的一种方法。在一种商业上可行的冻干法的开发过程中必须克服多个技术挑战，例如，鉴别适当的存放温度、产品温度、真空水平、冷冻、初级干燥参数、以及次级干燥参数。此外，这种药物经常对于典型地涉及使用水的冻干法是敏感的。而且，冻干法经常涉及加入药物赋形剂类，例如增量剂以及类似物。具体药物对于赋形剂的敏感性总体上是未知的并且必须全面地进行评估。

鉴别一种合适的冻干法的另一个因素是对于所产生的冻干“饼”的特性的评估。该饼对于存储和运输条件必须在一个合理量的时间上是稳定的。此外，如果将该药物用于注射，则该冻干饼应该是与一个适当的静脉溶液(例如注射用氯化钠、无菌注射用水、甘露醇I.V、以及类似物)迅速复溶的，以形成一种无颗粒的可注射的溶液。确实，必须将不能迅速形成具有很少至没有颗粒物质的一个透明溶液的冻干饼丢弃。

这样，对于用来生产稳定的、迅速可复溶的冷冻蛋白酶抑制剂的冻干条件以及方法存在着需要。

发明内容

本发明是针对冻干饼，包括：(a)药物，其中该药物是化学式I、化学式II的化合物，或它们的药学上可接受的盐或酯：

其中，R₁是具有至少一个N的任选地取代的5-、6-、或10-元杂芳基、或者R₁是任选地取代的6-或10-元芳基；

(b)环糊精；以及(c)选自增量剂类以及表面活性剂构成的组中的至少一个成员。还披露了用于制备和使用本发明的冻干饼的方法。

说明性实施方案的详细说明

现已发现了向所述的蛋白酶体抑制剂的冻干饼中加入一种环糊精产生了稳定的并且迅速地且可再现地复溶以形成适合于注射到人体中的溶液的饼。还已经发现了适合用于所描述的蛋白酶体抑制剂的冻干法。

还已描述了以下蛋白酶体抑制剂，例如化学式I所示的那些：

其中，R₁是具有至少一个N的任选地取代的5-、6-、或10-元杂芳基或者R₁是任选地取代的6-或10-元芳基。参见，转让Cephalon，Inc.，Frazer，PA的2006年2月2号提交的U.S申请号11/351、193，将其整体通过引用结合在此用于所有目的。此类化合物已经证明了在治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌中是有用的。一种具体的具有化学式I的化合物，在此是指化合物1：

显示出很强的抗血管形成的活性并且抑制了RANKL-诱导的体外破骨细胞瘤。Piva，R.R等人，Blood，1 March 2008，vol 111，No.5，p 2765-2775。化合物1还显示出了对于正常的上皮细胞、骨髓原始粒子、以及骨髓派生的基质细胞一种有利的细胞毒性特征轮廓。然而，化合物1是不稳定的并且暴露至空气和/或光时会经受降解，其中当在低至5℃的温度下存储时，化合物1的一些批次会降解。

化合物1目前正在进行临床试验。由于这种化合物在溶液中是不稳定的，它在本发明之前以冷冻的配制品提供给临床医生，这对于分配和使用是不便的。

设想到的用于本发明的具有化学式I的化合物包括例如具有以下立体化学的化合物：

在优选的实施方案中，R¹任选地由吡嗪基、吡啶基、苯基、噻唑基、萘基、或喹啉基取代。优选地，R¹是取代的。在最优选的实施方案中，R¹是由苯基取代的5-元的杂芳基，由苯基取代的6-元的杂芳基、或由苯基取代的苯基。

优选的具有化学式I的化合物的实例包括：

优选的具有化学式I的化合物的酯的实例包括：