[发明专利]蛋白酶抑制剂的冻干饼

权利要求书

1.冻干饼，包括：

(a)药物，其中该药物是化学式I、化学式II的化合物，或它们的药学上可接受的盐或酯：

其中，R₁是具有至少一个N的任选地取代的5-、6-、或10-元杂芳基、或者R₁是任选地取代的6-或10-元芳基；

(b)环糊精；以及

(c)选自增量剂类以及表面活性剂构成的组中的至少一个成员。

2.如权利要求1所述的冻干饼，其中化学式I的该化合物是

3.如权利要求2所述的冻干饼，其中该药物是化学式I、化学式II的化合物、或其药学上可接受的酯。

4.如权利要求2所述的冻干饼，其中该药物是化学式I的化合物。

5.如权利要求1所述的冻干饼，其中该药物是化合物1

或其药学上可接受的酯。

6.如权利要求5所述的冻干饼，其中该药物是化合物1。

7.如权利要求1-6中任一项所述的冻干饼，包括增量剂。

8.如权利要求7所述的冻干饼，其中所述增量剂是单糖、低聚糖、糖醇、氨基酸、或它们的混合物。

9.如权利要求7所述的冻干饼，包括表面活性剂。

10.如权利要求7所述的冻干饼，其中该环糊精是甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、2-羟甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磺酸盐、β-环糊精磺基丁基醚、或它们的混合物。

11.如权利要求7所述的冻干饼，其中该冻干饼在约90秒或更少时间内复溶以提供一种无颗粒物质的透明溶液。

12.如权利要求7所述的冻干饼，进一步包括pH改性剂。

13.如权利要求12所述的冻干饼，其中该pH改性剂包括酸。

14.如权利要求13所述的冻干饼，其中该冻干饼的pH被调节到约4或更低的pH。

15.如权利要求11所述的冻干饼，其中该冻干饼在加速条件下存储6个月之后在药品纯度上显示出不超过约1％的降低。

16.如权利要求11所述的冻干饼，其中该冻干饼在加速条件下存储6个月之后在药品纯度上显示出不超过约0.5％的降低。

17.用于制造冻干饼的方法，包括以下步骤：

(a)提供第一混合物，该第一混合物包括环糊精，增量剂，以及水；

(b)将表面活性剂与该第一混合物的一部分进行混合以形成第二混合物；

(c)将化学式I或化学式II的化合物，或其盐或酯，与该第二混合物结合以形成药物混合物；

其中，R₁是具有至少一个N的任选地取代的5-、6-、或10-元杂芳基、或者R₁是任选地取代的6-或10-元芳基；

(d)将该第一混合物的剩余部分与该药物混合物进行混合以形成冻干前溶液；并且

(e)对该冻干前溶液进行冻干。

18.用于制造冻干饼的方法，包括：

(a)提供第一混合物，该第一混合物包括环糊精，增量剂，以及水；

(b)提供药物混合物，该混合物包括化学式I或化学式II的化合物，或其盐或酯，以及叔丁醇；

其中，R₁是具有至少一个N的任选地取代的5-、6-、或10-元杂芳基、或者R₁是任选地取代的6-或10-元芳基；

(c)将该第一混合物以及该药物混合物相结合以提供冻干前溶液；并且

(d)对该冻干前溶液进行冻干。

19.如权利要求18所述的方法，其中该药物混合物包括化合物10。

20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，进一步包括将该冻干前溶液的pH调节到约4或更低的步骤。

21.如权利要求7所述的冻干饼在制造用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。