[发明专利]结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐

说明书

本发明涉及改进的抑制蛋白激酶B(下文称为PKB/Akt、PKB或AKT)的化合物，结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐。所述化合物由结构I表示：

本发明的化合物可用于作为AKT活性的抑制剂，且用于治疗癌症和关节炎。

附图说明

图1.图1说明结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的X射线粉末衍射(PXRD)图。

图2.图2说明结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的X射线粉末衍射(PXRD)图。

图3.图3说明无定型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的X射线粉末衍射(PXRD)图。

发明详述

N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺及其药学上可接受的盐为国际申请号PCT/US08/053269(具有国际申请日2008年2月7日；国际公开号WO 08/098104和国际公开日2008年8月14日)(实施例96的化合物)中公开和要求保护的化合物，其用作AKT活性的抑制剂，尤其可用于治疗癌症和关节炎。将其以全文引入作为参考。国际申请号PCT/US08/053269公开了N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的制备。然而，通过国际申请号PCT/US08/053269的实施例96中的方法制备的盐酸盐形式为无定型(amorphous)。

现在已经发现N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的盐酸盐可以制备成结晶型(srystallineform)，而且所述结晶型比游离酸和其他盐形式(包括无定型盐酸盐形式)具有许多优点。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的结晶型更容易配制成药物剂型，尤其是片剂，且具有改善的化学稳定性。所述结晶型为非-吸湿的无水形式，且在生物相关介质中显示了良好的溶解度。所述无定型形式为吸湿的。

虽然游离化合物更用于作为AKT活性的抑制剂，尤其可用于治疗癌症和关节炎，但是N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的结晶型具有更多优点。

本发明的化合物，结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(下文称为″活性成分″或″化合物A″)，其用于作为AKT活性的抑制剂，尤其可用于治疗癌症和关节炎。所述活性成分可以以常规剂型给药，所述剂型根据本领域技术人员已知的技术通过混合活性成分与常规的药学上可接受的载体或稀释剂制备，例如国际申请号PCT/US08/053269所述。

合适地，本发明在其范围内包括药物组合物，其包含结晶型的N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的化合物A可以以口服、肠胃外、皮内或局部给药途径给药。本文中所用术语肠胃外包括静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内和腹膜内给药。一般优选经口给药。化合物A可以配制成适合各种给药途径的剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，所述活性化合物通常与至少一种惰性稀释剂混合。所述口服剂型还可包括(如通常实践)，惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂、助流剂和抗氧化剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。片剂和丸剂还可制备成缓释剂型。