[发明专利]复杂疾病的体外诊断方法

权利要求书

1.一种哺乳动物受试者的至少一个组织的至少一个生物样品中的复 杂疾病或其亚型的体外诊断方法，所述复杂疾病或其亚型选自：

癌症，特别是急性髓细胞白血病(AML)、结肠癌、肾癌、前列腺癌； 短暂性脑缺血发作(TIA)，缺血，特别是中风、缺氧、缺氧缺血脑病、围产 期脑损伤、新生儿窒息的缺氧缺血脑病；脱髓鞘性病，特别是白质病、脑 室周围脑白质病、多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森氏病；

所述方法包括以下步骤：

a)选择至少2个不同种类的生物分子，其中所述种类的生物分子选自： RNA和/或其DNA对应物、微小RNA和/或其DNA对应物、肽、蛋白质、 和代谢物；

b)利用至少2组不同种类的生物分子测定所述样品中的每一种类的 多个生物分子的选自存在或不存在、定性和/或定量分子模式和/或分子标 记、水平、量、浓度和表达水平的至少一种参数，并将所获得的值的组作 为原始数据存储于数据库中；

c)对所述原始数据进行数学预处理从而减少步骤b)中所用测定程序 固有的技术误差；

d)从逻辑回归、(对角线)线性或二次判别分析(LDA、QDA、DLDA、 DQDA)、感知器、缩小矩心正规判别分析(RDA)、随机森林(RF)、神经网 络(NN)、贝叶斯网络、隐马模型、支持向量机(SVM)、偏一般最小平方法 (GPLS)、围绕中心点划分(PAM)、自组织映射(SOM)、递归拆分和回归树、 K-最邻近分类法(K-NN)、模糊分类器、袋翻、增压、和Bayes中选 择至少一种适合的分类算法；并将所述选择的分类器算法用于步骤c)的所 述预处理的数据；

e)将步骤d)的所述分类器算法对至少一个训练数据组进行训练，所述 训练数据组包含来自根据其病理生理、生理、预后、或响应者情况分类的 受试者的预处理数据，从而选择一个分类器功能从而将所述预处理数据映 射至所述情况；

f)将步骤e)的所述经训练的分类器算法应用于病理生理、生理、预后、 或响应者情况未知的受试者的预处理数据组，并使用所述经训练的分类器 算法预测所述数据组的类别标签从而诊断所述受试者的病况。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述组织选自血液和其他体 液、脑脊液、骨组织、骨髓组织、肌肉组织、腺体组织、脑组织、神经组 织、粘液组织、结缔组织、和皮肤组织，和/或所述样品是活检样品，和/ 或所述哺乳动物受试者包括人；和/或

其特征还在于还选择临床化学中常用的标准实验室参数，例如低分子 量生化化合物的血清和/或血浆水平、酶、酶活性、细胞表面受体和/或细胞 计数，特别是红细胞和/或白细胞计数、血小板计数。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤b)中获得的所述原 始数据的所述数学预处理步骤通过选自以下的统计学方法进行：

对于通过光谱(UV、可见光、IR、荧光)获得的原始数据：背景校正和 /或标准化；

对于通过质谱偶联液相色谱或气相色谱、或毛细管电泳、或通过2D 凝胶电泳、ELISA或RIA的定量测定或通过免疫印记量化或与适体结合的 生物分子的量的量化而对浓度/量的测定获得的代谢组学和/或蛋白质组学 的原始数据：平滑、基线校正、峰拾取，可选的是附加的进一步数据变换， 例如采用算法以进行方差的稳定化；

对于通过转录组学获得的原始数据：将单像素求和为单强度信号；背 景校正；将多探针信号求和为单表达值，特别是完美匹配/错配探针；标准 化。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于在预处理步骤 c)之后插入进一步的特征选择步骤，从而在类别之间找到具有最高分辨力 的更低维度的特征亚组；和

所述特征选择通过过滤器和/或包装器方法进行；其中所述过滤器方法 包括求秩器和/或特征亚组评估法。