[发明专利]含有药物和SIRNA的药物组合物

说明书

发明领域

广泛地讲，本发明涉及分子生物学、医学、肿瘤学和治疗化合物的递 送领域。具体地讲，本发明涉及含有在单一药物递送系统中的疏水性药物 物质和抑制性核酸分子例如短干扰RNA(siRNA)的药物组合物以及其制备 方法和施用方法。

发明背景

难溶于水但易溶于有机溶剂的药物特的数目不断增加。EPO906(埃坡 霉素B)是落入所述范畴的帕妥匹隆；它难溶于水(＜0.1mg/l)，但易溶于有 机溶剂例如乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等。难溶于水即疏水性药物物质给 以注射形式例如胃肠外施用的递送带来难题。包含这些药物的制剂必须能 向预期吸收位点以可吸收的形式提供治疗有效量的药物。用于递送难溶药 物的药物组合物必须能运载药物穿过水性环境，同时保持药物处于能被吸 收的形式并避免使用生理上有害的溶剂或赋形剂。许多将疏水药物配制用 于口服或肠胃外递送的方法是已知的，例如其中药物以水包油乳剂、微乳 剂或者胶束溶液、脂质体或其他多层载体颗粒存在的制剂。脂质体是由两 亲分子例如含有疏水区域和亲水区域的脂质制成的微囊泡，并能包封一定 的水性体积。

短干扰RNA(siRNA)是19-27个碱基对长度的双链核糖核苷酸序列， 是高度负电荷的，并主要溶于水。siRNA负责RNA干扰，即动物和植物 中序列特异性转录后基因沉默的途径。siRNA是由核糖核酸酶III从与沉 默基因同源的较长双链RNA(dsRNA)裂解产生的或者通过递送合成的 RNA至细胞产生的。已知siRNA的体内递送是非常困难的，因此，限制 了siRNA的治疗潜能。例如，可有效用于其他类型核酸分子的递送方法对 siRNA未必有效。大多数体内利用siRNA的研究涉及在引入动物模型之前 在细胞系中基因表达的操作或将siRNA掺入到病毒载体。体内“裸露的” siRNA的递送局限于位点专一性注射或者通过临床不实用的高压手段。此 外，由于其高的水溶性和负电荷，全身施用的siRNA会被肾脏或肝脏快速 清除。因此，优选的是将siRNA装入增加其体内循环时间和预防细胞外核 酸酶降解的药物递送系统(DDS)。

先前用于治疗癌症的组合方法涉及利用两种独立的制剂模式将两种协 同作用的药物分别施用，以递送两种活性药物物质。例如WO 2006113679 公开在中性脂质体中配制的siRNA用于第一施用，并且第二的、单独的化 疗剂(例如多柔比星等)的施用可在第一施用之前、与第一施用同时或在第 一施用之后进行。目前的现有技术报道对于每一药物个别特制的DDS，导 致不方便的、多步施用。

因此，需要含有siRNA和疏水药物物质的方便的、单一药物递送系统。 本发明通过提供含有至少两种药物物质(核酸分子例如siRNA和疏水药物) 的囊泡(vesicular)药物递送系统(VDDS)满足了所述需求。本发明还提供制 造所述VDDS的方法和施用所述VDDS的方法。

附图说明

图1举例说明合成含有核酸siRNA和疏水药物物质EPO906的脂质体 的合成反应流程图。

图2举例说明囊泡药物递送系统的排布，其显示引入脂质双层中的疏 水药物EPO906和被水性围套(aqueous enclosure)中的带有任选的靶向部 分的脂质体包围的核酸siRNA、和连接至药物递送系统的叶酸盐/酯-PEG- 脂质。

发明概述

本发明是囊泡药物递送系统(VDDS)，其包含：(a)包封有至少一个水性 腔的至少一层脂质双层；(b)包含在所述至少一个水性腔中的至少一种短干 扰核糖核酸(siRNA)分子；和(c)包埋在所述至少一层脂质双层中的至少一 种疏水药物。根据本发明，脂质双层包含为磷脂酰胆碱的中性脂质。本发 明还包括其中脂质双层包含磷脂酰胆碱和至少一种其他中性脂质、阳离子 脂质和/或阴离子脂质的组合的实施方案。

本发明还包括如下实施方案，其中“靶向部分”或配体连接至VDDS， 用于识别靶组织以改善由VDDS递送的药物物质的细胞内递送。靶向部分 可与亲水聚合物(例如PEG)偶联。