[发明专利]用于制备光学活性二胺衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于工业制备光学活性二胺衍生物的方法，所述光学活性二胺衍生物对于下面显示的作为活化凝血因子X(FXa)抑制剂的化合物(A)或其药学上可接受的盐或它们的水合物的制备是重要的。

背景技术

化合物(A)或其药学上可接受的盐或它们的水合物是如专利文献1至3所公开的显示FXa抑制作用、并且用作血栓和/或栓塞性疾病的预防和/或治疗药物的化合物。

国际公开号WO 2007/032498的小册子公开了使用叠氮衍生化合物(1)和光学活性二胺衍生化合物(3)作为制备中间体制备化合物(A)的方法。该小册子公开了包括在酰胺溶剂如N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中用叠氮化钠和1-十二烷基氯化吡啶处理化合物(2a)来制备化合物(1)的方法，

其中Boc表示叔丁氧羰基；以及Ms表示甲磺酰基。

引用列表

专利文献

专利文献 1: 国际公开号 WO 2004/058715

专利文献 2: 国际公开号 WO 2003/016302

专利文献 3: 国际公开号 WO 2003/000680

专利文献 4: 国际公开号 WO 2007/032498。

发明内容

技术问题

国际公开号WO 2007/032498的小册子中公开的用于制备化合物(1)即光学活性叠氮衍生物的方法导致收率低至30%或更低。尽管使用了减少量的危险试剂叠氮化金属盐，但是该方法只要可以提高其收率就可在工业规模上应用。而且，在传统方法中用作反应溶剂的高极性酰胺溶剂可能对提取过程中产物化合物(1)损失引起的收率降低负有责任。

因此，本发明的目的是解决这些问题并且提供用于工业制备化合物(1)的新型方法，所述化合物(1)是用于制备化合物(A)的重要合成中间体。

本发明人以提高化合物(1)的收率为目的进行了多年的深入研究。

作为结果，本发明人通过下列发现而完成了本发明：通过将季铵盐和叠氮化金属盐溶于水中以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物的水溶液、随后使用芳香烃溶剂使该叠氮化试剂复合物的水溶液进行共沸脱水以制备水含量为0.2%或更低的叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液、并且用化合物(2)处理该混合溶液，化合物(1)的收率得以显著提高。  

其中Boc如上所限定；以及L表示离去基团，其中所述离去基团表示(C₁至C₂烷基)磺酰氧基(其中C₁至C₂烷基可以具有一个或多个相同或不同的卤代基作为取代基)或苯磺酰氧基(其中苯环可以具有一个或多个相同或不同的基团作为取代基，所述基团选自卤代基、甲基和硝基)。

解决问题的方案

本发明提供下面显示的(1)至(21)。

(1) 用于制备由下式表示的化合物(1)的方法：

其中Boc表示叔丁氧羰基，

所述方法包括：

[步骤1]: 向水中添加季铵盐和叠氮化金属盐以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物的水溶液，并且

随后使用芳香烃溶剂对该水溶液进行脱水

以形成水含量为0.2%或更低的包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液；以及

[步骤2]: 向[步骤1]制备的混合溶液中添加由下式表示的化合物(2)：

其中Boc如上所限定；以及L表示离去基团，其中所述离去基团表示(C₁至C₂烷基)磺酰氧基(其中C₁至C₂烷基可以具有一个或多个相同或不同的卤代基作为取代基)或苯磺酰氧基(其中所述苯环可以具有一个或多个相同或不同的基团作为取代基，所述基团选自卤代基、甲基和硝基)。

(2) 根据(1)的制备方法，其中L是甲磺酰氧基或乙磺酰氧基。

(3) 根据(1)的制备方法，其中L是甲磺酰氧基。

(4) 根据(1)至(3)任一项的制备方法，其中所述季铵盐是吡啶盐(pyridinium salt)。

(5) 根据(1)至(3)任一项的制备方法，其中所述季铵盐是1-(C₁至C₂₀烷基)吡啶盐。