[发明专利]利鲁唑水性悬浮液

说明书

技术领域

本发明涉及用于口服的理化性质稳定的口服利鲁唑水性悬浮液，该悬浮液对口腔几乎无麻醉作用或将麻醉作用最小化。

背景技术

利鲁唑(6-(三氟甲氧基)苯骈噻唑-2-胺)是具有如下结构式的化合物：

用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，有时亦称作鲁格利克氏征、夏科氏征或运动神经元疾病)的药物——利鲁唑的常用口服剂量为50mg/12hs。对于依赖呼吸机或接受气管造口术的特定患者，其服药间隙还需延长。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种由于运动神经退化所导致的致命的渐行性神经退化症，以控制横纹肌运动的中枢神经系统神经细胞的逐渐退化为表征。由于运动神经元退化，它们不能再向日常控制肌肉运动的肌纤维传递神经脉冲。肌萎缩性脊髓侧索硬化症的早期症状通常包括肌无力现象严重化，特别是手臂部、腿部及与言语、吞咽和呼吸有关的肌肉群。

利鲁唑已被美国和欧洲批准用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

美国专利US5527814公开了利鲁唑治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的使用；该专利中所阐述的基于利鲁唑的药物剂型为片剂、硬质明胶胶囊及注射液。

美国专利US6432992公开了利鲁唑治疗肾上腺白质营养不良症的使用；该专利中所阐述的基于利鲁唑的药物剂型同样为片剂、硬质明胶胶囊及注射液。

市售的口服利鲁唑为含有50mg活性成分的白色胶囊状包衣片。目前尚无利鲁唑的液体制剂上市。

与片剂不同，存在吞咽障碍的肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者在服用液体制剂时，会逐渐增加依从性。

利鲁唑的水溶性非常低，中性pH值条件下约为0.3mg/mL。虽然利鲁唑在酸性条件下溶解度会增加(pH值1.2时，其溶解度为约12mg/mL)，但其化学稳定性却会急剧下降。因此，为了便于口服而采用水溶性酸溶液是不可行的。

然而，制备浓度介于0.25至10％w/v的利鲁唑水溶液是切实可行的，不但技术上可行(例如使用共溶剂或增溶剂以增加利鲁唑水溶性)，而且其理化性质稳定。然而，这些溶液表现出较差的适口性，这归咎于药物自身固有特性引起的强烈且持久(持续时间超过20-30分钟)的口腔麻醉作用。

由于其亲脂性和低水溶性，利鲁唑是制备悬浮剂的优良候选物。

发明内容

悬浮液是分散的两相系统，其中一相(“内”相)的颗粒分散在第二相(“连续”或“外”相)中。像这样，它们被定义为热力学不稳定并且通过例如聚集、沉淀、晶体成长或结块的方式趋向于恢复到能量更加稳定的状态。

悬浮液包含分散在流体或半固体介质中的固体颗粒。因为悬浮剂是热力学不稳定的，分散的颗粒趋向于聚集和/或沉淀以减少表面积。悬浮液制备的两项关键性要求是使分散颗粒沉淀最小化以及防止沉降颗粒结块。最常用的方法是可控的絮凝途径。絮凝是悬浮颗粒聚集形成结构松散的絮体的过程，这些絮体聚集在一起结成网络状结构。因此，絮凝的颗粒结合较弱。像这样，它们不形成块状物且易于再悬浮。然而，哪种赋形剂会成功使悬浮液稳定是不可预知的，并且从悬浮液的物理稳定性上讲，它们的选择是关键的。

在本发明中，我们惊奇地发现：使用某些特定的赋形剂可以得到口服的利鲁唑水性悬浮液。该悬浮液具有最小的或根本没有口腔麻醉作用，导致患者的依从性得到改善。

这些水性悬浮液的理化性质稳定，这是工业制备和相应药物制剂分送的基本要求。

另一方面，这些利鲁唑悬浮液的浓度可以有较大的范围，例如从0.1％至超过15％(w/v)。这为医生提供了不同剂量和给药方案，实现了个性化治疗，并因此改善了患者的依从性。

因此，本发明的第一个方面涉及包含利鲁唑的具有最小或没有口腔麻醉作用的稳定的水性悬浮液。本发明的悬浮液优选通过口服给药；然而，这种悬浮液可能会增加那些肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)患者(由于他们的活动性降低，因此需要额外的给养)的肠道营养。

本发明的第二个方面涉及所述利鲁唑悬浮液在ALS治疗中的用途。

本发明的第三个方面涉及利鲁唑悬浮液的制备方法。

因此，本发明的第一个实施方案涉及包含利鲁唑颗粒或其药学上可接受的盐或衍生物和至少一种润湿剂的水性悬浮剂。

优选地，利鲁唑或其药学上可接受的盐或衍生物的用量介于约0.1％至约20％w/v。在更优选的实施方案中，利鲁唑的用量介于约0.2％至约10％，更优选介于约0.3至约6％w/v。

本发明中“w/v”的表述方式是指所提及化合物的重量(以g计)与悬浮液总体积(每100ml)的比值。