[发明专利]作为补体抑制剂的经修饰的OMCI

说明书

技术领域

本发明涉及可用于治疗补体介导的疾病和病症的新颖组合物，且特别涉及经修饰的源自蜱的特异性补体抑制剂及其在治疗补体介导的疾病和病症中的应用。

背景技术

补体系统是重要的固有免疫防御系统。其参与保护身体不受外界因子侵害，并参与炎症进程。已知有超过30种血清和细胞表面蛋白参与补体系统的功能和调控。

补体的激活有三种途径：经典途径、旁路途径和凝集素途径。经典途径由IgM或IgG复合物或者碳水化合物激活。旁路途径由非自身表面和细菌内毒素激活。凝集素途径由与病原体表面上的甘露糖结合的甘露聚糖结合凝集素(MBL)激活。补体的三种途径包括并行的级联反应，其中相似形式的C3-转化酶和C5-转化酶分别裂解并活化成分C3和C5，从而产生C3a和C3b以及C5a和C5b。

这些具活性的补体片段负责介导多种免疫效应。C3a和C5a触发肥大细胞的脱颗粒，并提高血管渗透性和平滑肌收缩。C5a还充当趋化蛋白并募集免疫细胞。C3b发挥调理作用并提高对病原体的吞噬。C5b负责启动攻膜复合物(MAC)的形成。

在健康的个体中，这三种补体途径的激活在生理条件下受到精细调控。鉴于补体在免疫系统中的重要作用以及不适当的补体激活的后果，存在多种机制共同作用来调控补体途径的激活。补体途径的主要调控因子是补体调节蛋白。这些蛋白在血浆中的表达浓度高于补体成分本身。一些补体调节蛋白表达于身体自身细胞的表面，从而防止这些细胞不适当地成为补体的靶标。此外，很多具活性的补体成分，例如C3a和C5a，其半衰期很短，并因此在其活化后在血浆中仅具有短期的活性。

调控补体激活的调节机制的失效可以对身体自身的组织造成伤害。已显示补体调节机制的失效与多种病理上的病症和疾病有关。已知与补体途径缺乏调节有关的病症包括：老年性黄斑变性(AMD)、阿尔茨海默病、变态反应性脑脊髓炎、同种异体移植、包括类风湿性关节炎在内的各种关节炎、哮喘、成人型呼吸窘迫综合征、灼伤、癌、克罗恩氏病、皮肤肌炎、肾小球性肾炎、溶血性贫血、血液透析、遗传性血管性水肿、特发性膜性肾病、宫内生长受限(IUGR)、缺血再灌注损伤、运动神经元疾病、多系统器官衰竭、多发性硬化、重症肌无力、心肌梗塞、肾炎、类天疱疮、心肺转流术后、干癣、败血性休克、自然流产、中风、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、血管渗漏综合征和异种移植。

由于对补体途径的精细调控的重要性，对于用于预防或治疗已知与补体调控失效有关的病症和疾病的补体抑制剂的开发已有很多关注。研究已致力于开发特定补体成分的抗体、RNA适体和靶向补体受体的分子。

类二十烷酸(eicosanoid)是一族已氧化的具生物活性的脂类中介因子，其源自20碳脂肪酸花生四烯酸(AA)并诱发对各种细胞类型和器官的多种效应。白细胞三烯(LK)是具有多种效果的类二十烷酸亚族，所述效果包括调节毛细血管和微静脉的血管紧张度和渗透性、使肌肉收缩或松弛(半胱氨酰LK)、控制恶性细胞的生长和/或扩散(Schwartz等，2005；Aya，2006)和活化白细胞，特别是在自身免疫和炎症病症(LK，HETE)中(Samuelsson，1983；Kim等，2006)。

白细胞三烯B₄(LTB₄)是已描述的最有效的具趋化性和化学激动性的类二十烷酸，并促使嗜中性粒细胞通过上调整联蛋白而黏附至血管内皮(Hoover等，1984)。其还是嗜中性粒细胞的完全促分泌素，诱使嗜中性粒细胞聚集并提高微血管的渗透性。LTB₄募集并活化自然杀伤细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞。其增加超氧自由基的形成(Harrison和Murphy，1995)，并调节基因表达，所述基因表达包括可以扩大和延长组织炎症的大量促炎细胞因子和中介因子的产生(Ford-Hutchinson，1990；Showell等，1995)。LTB₄还在诱导和管理适应性免疫应答中起作用。例如，调节向引流淋巴结迁移的树突状细胞(Klaas等，2005；Del Prete等，2007)、Th2细胞因子IL-13从肺T细胞的产生(Miyahara等，2006)、抗原特异性效应CD8+T细胞的募集(Taube等，2006)和人类B淋巴细胞的活化及增殖(Yamaoka等，1989)。