[发明专利]作为肺鳞状细胞癌标志物的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B13

说明书

本发明涉及一种辅助评估鳞状细胞癌(＝SCC)的方法。其公开了蛋白质丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B13作为SCC标志物的应用。此外，其涉及一种评估从患有非小细胞肺癌(＝NSCLC)的患者中获得的组织样品中的肺癌以及将肺腺癌或大细胞癌与SCC区分开的方法。

尽管在检测和治疗方面取得了进展，癌症仍然是主要的公众卫生挑战。在各种癌症类型中，LC在西方世界是常发癌症并且是癌症相关死亡率的最常见原因之一。它是美国男性和女性两者中癌症相关死亡的最常见原因。它主要是一种老年疾病：发病率随年龄增加，＞65岁时达到482/100,000人，并且峰值为75岁，达到约502/100,000人。65岁的人形成肺癌的风险为25岁的人的50倍，并且是45-64岁的人的3-4倍。

男性中大约90％以及女性中大约80％的肺癌病例都归因于吸烟。肺癌的风险与总吸烟年数有关，吸烟将吸烟者暴露于致癌物和促进剂中。由于细胞DNA修复的年龄相关性下降，风险在老年人中也会增加。从初次接触吸烟到临床症状，肺癌可能有15-20年的自然史。

大部分LC肿瘤可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC又再分为三种主要的组织学肿瘤类型，即鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。

SCLC占所有肺癌病例的约20-25％。SCLC是攻击性的神经内分泌型LC并且具有很差的预后，即使在早期检测出。SCLC极少顺应通过切除的根治性治疗。由于该疾病发展的速度，SCLC通常仅使用两个时期(即局限和广泛性疾病)而不用更复杂的TNM分期系统(见下面)来分类。

大约75-80％的LC病例归类入NSCLC类，包括鳞状细胞癌(癌＝CA)、腺CA(包括腺泡CA、乳头状CA、支气管肺泡肿瘤、实体瘤和混合亚型的亚类)，和大细胞癌(包括巨细胞瘤、透明细胞CA、腺鳞CA和未分化CA的亚类)。

NSCLC，如果在晚期检测出，具有非常差的预后。癌症的分期依据程度、进展、细胞类型和肿瘤等级对疾病分类。它将癌症患者分组，使得可以作出关于预后和治疗选择的概括。

今天，TNM系统是基于癌症解剖学程度的最广泛使用的分类系统。它代表国际认可、统一的分期系统。存在三个基本变量：T(原发性肿瘤的程度)、N(局部淋巴结的状态)和M(有或没有远端转移)。TNM标准由UICC(国际抗癌联盟)公布(Sobin，L.H.和Fleming，I.D.，TNM Classification of Malignant Tumors(恶性肿瘤的TNM分类)，第五版(1997)，第1803-1804页)。

原发性肿瘤的手术切除已被广泛接受为选择用于早期NSCLC的治疗。随着NSCLC的发展，更具体地从IIIa期(T3N1M0、T1N2M0、T2N2M0、T3N2M0)向IIIb期(T4N0M0、T4N1M0、T4N2M0)转变，促使医师方法的明显转变。但是，如果在更早期(Ia-IIIa；优选最早T3N1M0期)检测出癌症，5年生存率在35％-80％之间变化。Ia期((T1N0M0)；肿瘤尺寸小、无转移)的检测明显地具有最好的预后，五年生存率高达80％。

手术极少，如果有的话，用在NSCLC的IIIb-IV期的处理中。IV期对应于远端转移，即疾病扩散到肺和局部淋巴结以外。较晚的III和IV期的5年生存率分别降至小于15％和1％之间。

尤其重要的是，NSCLC的早期诊断转化成好得多的预后。早在Ia(T1N0M0)、Ib(T2N0M0)、IIa(T1N1M0)、IIb(T3N0M0)和IIIa(T3N1M0)期诊断出的患者，如果处理恰当，诊断后5年具有高达80％的生存机会。这应与当远端转移已经存在时确诊的患者小于1％的5年生存率比较。

越早诊断出LC，长期生存的机会越大。

如上所述，病理学家将肺癌分类为4种主要的组织学类型，即，鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌(总称＝NSCLC)和小细胞癌。但是，相当重要的是要注意：通常，这些类型中的两种或多种同时出现并且组织学分类极度依赖于所负责的病理学家的技能。

急需可有助于对多种类型肺癌进行更具重现性分类的另外的方法。特别是指示NSCLC肿瘤组别内的SCC的标志物，表示辅助这种诊断的重要工具。

已出乎意料地发现，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B13标志物代表了评估肺癌的极好的工具。通过使用丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B13标志物，例如可能将鳞状细胞癌与肺癌的其它组织学类型(例如腺癌)区分。

发明概述