[发明专利]用于预防或治疗性处理初始阶段的皮肤肿瘤的肽

说明书

【技术领域】

发明涉及预防或治疗性处理初始阶段的皮肤肿瘤。更特别是，发明涉及TGF-β1抑制性肽用于预防或治疗性处理(优选利用局部应用)初始阶段的皮肤肿瘤的用途。

【背景技术】

皮肤癌是在皮肤上确定的细胞类型的恶性生长，其可具有许多原因，通过太阳辐射是最熟知的一个。皮肤癌通常在表皮(皮肤的最外层)发展，但也可位于真皮。最常见的一种皮肤癌是基底细胞癌(BCC)，鳞状细胞癌(SCC)和黑色素瘤。基底细胞癌倾向于生长缓慢和罕见扩展。鳞状细胞癌通常相比基底细胞癌是更攻击性的，且更可能向身体其他部分扩展。最危险的一种皮肤癌是黑色素瘤，尤其恶性黑色素瘤，其如果不早期处理可致死。皮肤癌是最快速生长的癌之一，且超过肺，乳腺，结直肠或前列腺癌的病例数。

转化生长因子β1(TGF-β1)是调控各种细胞过程，例如细胞增值，分化，凋亡，组织重塑和血管发生的多功能的细胞因子。

各种用遗传修饰的小鼠的实验模型(W.Cui et al.，″TGFbeta1inhibits the formation of benign skin tumors，but enhances progression to invasive spindle carcinomas in transgenic mice″，35Cell 1996，vol.86，pp.531-542)，加上培养的角质形成细胞的体外研究(G.Portella et al.，″Transforming growth factor beta is essential for spindle cell conversion of mouse skin carcinoma in vivo：implications for tumor invasion″，Cell.Growth.Differ.1998，vol.9，pp.393-404)提示，TGF-β1在皮肤致癌作用中具有双功能。其发挥肿瘤发展的初始阶段的良性肿瘤的形成抑制剂的作用及发挥致癌作用的最后阶段中恶性进展的引发剂的作用，促进侵入和转移(R.J.Akhurst et al.，″Genetic events and the role of TGF beta in epithelial tumour progression″，J.Pathol.1999，vol.187，pp.82-90)。因此，预期致癌作用的最后阶段中此因子的抑制对恶性进展具有抑制效应，然而肿瘤发展的初始阶段的其抑制应对良性肿瘤的形成和它们向恶性癌的进展具有刺激性效应。

文献WO 00/31135首次描述了P144肽(其INN是地司特肽，SEQ ID NO：1)。其也描述此肽如何可用于治疗肝脏疾病，更具体治疗肝脏纤维化。

文献WO07048857描述了地司特肽作为免疫应答的调节制剂及在治疗癌中的用途。地司特肽用于治疗癌的用途与以上-提及的研究一致，其提示所述因子对致癌作用的最后阶段中恶性进展的刺激性效应。

但是，目前仍有对可局部应用于预防或治疗性处理初始阶段的皮肤肿瘤以避免向癌的进展，且有效和良好耐受的的替代性治疗的需要。

【发明概述】

意外地发现，确定的TGF-β1抑制性肽抑制初始阶段的皮肤肿瘤的形成和也抑制它们的随后向癌的进展。尤其是，发现，地司特肽抑制小鼠中乳头瘤形成及延缓它们向癌的进展。

尽管已知地司特肽可在后期阶段治疗癌中有用，现有技术未给出涉及使用地司特肽来治疗初始阶段的皮肤肿瘤的任何公开或提示。

由此，本发明一方面涉及用于预防性或治疗性处理初始阶段的皮肤肿瘤的TGF-β1抑制性肽，其中所述肽是地司特肽或其衍生物。

本发明另一方面涉及用于预防性或治疗性处理初始阶段的皮肤肿瘤的药物组合物，其包括治疗有效量的以上所述肽，以及至少一种药学可接受的载质，赋形剂或稀释剂。

最后，本发明另一方面涉及以上所述的肽用于制备预防性或治疗性处理哺乳动物(包括人)中初始阶段的皮肤肿瘤的药物的用途。

本发明最后一方面涉及阻止或治疗哺乳动物(包括人)中初始阶段的皮肤肿瘤(尤其是乳头瘤或光化性角化病)的方法，其中方法包括向哺乳动物的皮肤应用包括治疗有效量的以上所述的肽，以及药学可接受的载质或稀释剂的组合物。在优选的实施方式中，哺乳动物出现初始阶段的皮肤肿瘤，且方法包括向哺乳动物的皮肤应用组合物，以便治疗肿瘤和避免其向癌的进展。在另一优选的实施方式中，哺乳动物不出现皮肤肿瘤，且方法包括将化合物施加到哺乳动物的皮肤，以便阻止肿瘤。

【发明详述】