[发明专利]新型抗滥用制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新型的不可滥用的药物组合物，其提供诸如阿片类止痛剂的活性成分在胃肠道中的控释。本发明还涉及制造此类药物组合物的方法。

背景技术

本说明书中对明显在先出版的文献的罗列或讨论并不一定视为承认所述文献是现有技术的一部分或者是公知常识。

阿片类物质作为止痛剂广泛用在医药中，例如在患有严重疼痛、慢性疼痛的患者的治疗中或用以控制手术后的疼痛。实际上，目前认为不存在更有效地减轻较严重疼痛的治疗剂。

术语“阿片类物质”通常用以描述活化发现于脑、脊髓和肠道中的阿片类物质受体的药物。存在三种类型的阿片类物质：

(a)天然存在的阿片生物碱，其包括吗啡和可待因；

(b)化学结构与天然存在的阿片生物碱类似的化合物。这些所谓的半合成物质是通过对天然存在的阿片生物碱进行化学修饰而产生的并且包括二乙酰吗啡(海洛因)、羟考酮(oxycodone)和氢可酮的类似物；和

(c)真正合成的化合物，例如芬太尼(fentanyl)和美沙酮(methadone)。此类化合物的化学结构可完全不同于天然存在的化合物。

在三种主要类型的阿片类物质受体(μ、κ和δ)中，阿片类物质的止痛和镇静性质主要源自μ受体的激动。

阿片类止痛剂常常与非甾体抗炎药(NSAID)组合用于治疗晚期癌症的重度慢性疼痛，以及急性疼痛(例如在手术恢复过程中)。此外，它们在慢性非恶性疼痛的控制中的使用越来越多。

慢性疼痛的最佳控制需要昼夜不停地进行。在这方面，通常给予需要阿片类物质的癌症患者缓释的阿片类物质(缓释吗啡、羟考酮或凯托米酮(ketobemidone)或透皮芬太尼)。能够提供活性成分的缓释的药物制剂可以利用最小日给药次数使患者获得该基线止痛。这又改善了患者的依从性并使对个体生活方式的干扰最小而由此对生活质量的干扰也最小。

透皮芬太尼药物递送系统包括敷在皮肤上以递送有效的阿片类止痛剂的贴片(例如DURAGESIC)，其中阿片类止痛剂透过皮肤缓慢吸收至体循环。可以通过单次贴片敷用而使疼痛缓解高达3天。

然而，此类贴片不能在整个敷用期间产生恒定血浆水平的阿片类物质。这个缺陷是芬太尼透皮施用导致在皮肤组织中形成芬太尼储库这一事实的不可避免的结果。在开始敷用贴片后芬太尼血清浓度逐渐提高，通常在达到饱和点之前有12-24小时的趋于稳定期，之后在72小时敷用期的剩余时间内活性成分的吸收保持相对恒定(具有一些波动)。

此外，首先，在利用非常有效的药物(例如阿片类物质)设计缓释制剂时，由于严重且有时致命的副作用风险而必须消除“剂量倾释”的风险。其次，诸如芬太尼的有效阿片类止痛剂的长期问题是被药瘾者滥用的问题。成瘾者通常通过一个或多个以下过程而滥用药物制剂：

(a)利用酸和/或醇将大量活性成分从制剂萃取至溶液中，然后静脉注射。对于市售的多数药物制剂均可以相对容易地进行上述过程，从而使得这些药物制剂不安全或“可被滥用”；

(b)加热(然后吸烟)；

(c)将药片压碎(然后鼻吸)；和/或

(d)在贴片的情况下，制成茶(然后饮用)。

因此，对于能够通过活性成分(例如阿片类止痛剂)的缓释来治疗例如严重疼痛并同时使剂量倾释和/或被成瘾者滥用的可能性降至最低的有效药物制剂的临床需求明显没有满足。

已经提议的解决这个问题的一个方案是将活性物质引入至允许活性物质缓释的聚合物基质中(参见例如US2003/0118641和US2005/0163856)。然而，该方案并不够充分，原因是药物滥用者可能通过与溶剂共混合(在摄取前或者所述溶剂可以与聚合物基质/活性物质共摄取)或者通过压碎聚合物基质而从聚合物基质释放活性物质。

陶瓷由于足够持久和稳定从而耐受体液的腐蚀作用而对医药界越来越有用。

例如，外科医生利用生物陶瓷材料修复和置换人髋、膝和其它身体部位。陶瓷还用以置换患病的心脏瓣膜。当作为移植物或者甚至是金属置换物的涂层而用在人体中时，陶瓷材料可以刺激骨骼生长、促进组织形成并提供免于免疫系统的保护作用。牙科应用包括将陶瓷用于牙齿置换移植和牙套。