[发明专利]用于减轻与化疗有关的副作用的维生素D3及其类似物

说明书

相关申请

本申请要求2009年1月27日提交的美国临时专利申请No.61/147,549、以及2009年9月1日提交的美国临时专利申请No.61/239,003的优先权。上述每一份申请的内容均全文并入本文。

技术领域

本公开提供了在给药抗赘生物药品以治疗实体肿瘤和/或白血病之前，以可药用的形式给药的、具有钙血活性和不具有钙血活性的维生素D化合物(例如维生素D3及其类似物)的用途。

背景技术

用于治疗癌症的组合物不断地被研发并测试。例如，在癌症治疗领域中，维生素D3类似物已经作为有效的细胞分化剂显现。最广泛使用并研究的一者(1，25(OH)₂D3，骨化三醇)已经证明，在骨髓增生异常(MDS)中会单独地以及与集落刺激因子结合来诱导分化。事实上，通过给药高的脉冲剂量来使用1，25(OH)₂D3治疗MDS的方法已经研发出可避免血钙过多(所述类似物的最明显的副作用)。

与癌症治疗有关的一个问题是伴随最可用的治疗的副作用。具体而言，由于癌细胞非常高的增殖速率，所以以系统方式给药细胞毒素化疗来消除癌细胞。但是，该方案不能区分处于增殖期的正常细胞，因此，处于活性生长期的所有细胞都被化疗试剂所靶向。结果，抗赘生物疗法不可避免地产生严重的副作用，例如化疗诱导的骨髓抑制(CIM)，其可诱导贫血症、血小板减少和嗜中性白血球减少症，从而导致疲劳、出血增多以及增加的严重感染的风险。

因此，理想的是提供用于减少和/或减轻受试者在经历化疗治疗时所遭受的化疗试剂的副作用。

发明概述

本发明提供了用于保护多能干细胞及产生生长因子的基质细胞免于受到由于给予化疗而产生的继发毒性的方法。在某些实施方案中，维生素D化合物(例如维生素D3和/或其类似物或代谢物，包括但不限于骨化三醇，1，25(OH)₂D3)可以用于在给药抗赘生物试剂之前调节骨髓祖细胞和基质细胞。

在某些实施方案中，本发明的维生素D化合物(例如维生素D3和/或其类似物或代谢物)可以以避免血钙过多或干扰抗赘生物治疗的方式给药。

在其他实施方案中，可以在给药题述维生素D化合物(例如维生素D3和/或其类似物或代谢物)之前筛选患者的骨髓细胞，以便在不会产生血钙过高作用的条件下确定用于保护的最佳剂量。

在其他实施方案中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，来预防或减少在使用可诱导骨髓抑制的化疗试剂进行治疗的受试者中的、化疗诱导的骨髓抑制的方法。

在其他实施方案中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，来预防或减少在使用可诱导骨髓抑制的化疗试剂进行治疗的受试者中的、由骨髓抑制诱导的紊乱风险的方法。

在一些实施方案中，本发明提供了通过向受试者给药有效量的维生素D化合物或其可药用的盐、前药或溶剂化物，来预防在使用化疗试剂进行治疗的受试者中的、嗜中性粒细胞的耗尽的方法。

附图简述

参照以下附图来描述本公开的多个实施方案，其中：

图1A为未经处理的干细胞集落的显微照片，其中所述的细胞用作对照。

图1B为仅使用1，25(OH)₂D3处理的干细胞集落的显微照片。

图1C为使用1，25(OH)₂D3和4-羟过氧化环磷酰胺(4-HC)结合处理的干细胞集落的显微照片。

图2为在暴露于各种剂量的1，25(OH)₂D3之后通过台盼蓝拒染试验测量骨髓细胞的生存能力的图。

图3(a)-(c)提供了比较使用第一轮(a)环磷酰胺和媒介物(○)、或者环磷酰胺与骨化三醇(●)；(b)环磷酰胺加亚德里亚霉素(○)和媒介物、或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇(●)；以及(c)环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物(○)、或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇(●)处理的大鼠嗜中性粒细胞绝对数量的图。

图4(a)-(c)提供了比较在使用(a)对照、环磷酰胺和媒介物，或者环磷酰胺和骨化三醇；(b)对照、环磷酰胺加亚德里亚霉素和媒介物，或者环磷酰胺加亚德里亚霉素和骨化三醇；以及(c)对照、环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和媒介物，或者环磷酰胺、亚德里亚霉素、紫杉醇和骨化三醇对大鼠进行第一轮处理的过程中，在第22天由骨髓培养物获得的集落数量的表。