[发明专利]制备2-氨基联苯类化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备式I的2-氨基联苯类化合物的方法：

其中

n为0、1、2或3，

R¹为氢、氰基或氟，和

各R²独立地选自氰基、氟、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄氟烷氧基、C₁-C₄烷硫基和C₁-C₄氟烷硫基。

本发明还涉及一种制备这种2-氨基联苯类化合物的吡唑羧酰胺的方法。

式I的2-氨基联苯类化合物为尤其用作杀真菌剂的芳基羧酰胺和杂芳基羧酰胺的重要前体。这类杀真菌剂例如公开于WO 2006/087343、WO2005/123690、EP 0589301和EP 0545099中。其重要代表包括啶酰菌胺(boscalid)(2-氯-N-(4′-氯联苯-2-基)吡啶-3-羧酰胺)和bixafen(N-(3′，4′-二氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-羧酰胺)。

对于式I的取代2-氨基联苯类化合物的制备，已发现描述于WO97/33846中的方法是有用的，该方法基于2-硝基氯苯与卤素取代的芳族硼酸(boronic acid)偶联为相应的取代2-硝基联苯类化合物，随后将其还原为2-氨基联苯类化合物。然而，这是多步合成路线，该路线因此耗时且昂贵。例如，它既需要提供通常由卤代芳族化合物开始经由格利雅化合物、硼酸酯和随后水解三步制备的硼酸，又需要最后氢化硝基官能。

已知称作Negishi偶联的卤代芳族化合物与有机锌化合物(zinc organyls)的钯催化交叉偶联一段时间(E.Negishi等，J.Org.Chem.1977，42；E.Negishi，″Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions；F.Diederich，P.J.Stang(编辑)Wiley-VCH，Weinheim，1998，第1821页)。以单独情况报道了较低反应性的氯代芳族化合物以Negishi偶联方式的反应(C.Dai，G.C.Fu，J.Am.Chem.Soc.2001，123，2719)。

对于2-氨基联苯类化合物的制备，迄今为止使用的Negishi偶联仅由特定的反应性碘苯胺衍生物开始。例如，已知2-或3-碘苯胺和3-碘氨基苯甲腈与芳基碘化锌的反应(N.Jeong等，Bull.Korean Chem.Soc.2000，21，165；J.B.Campbell等，Synth.Comm.1989，19，2265)。然而，为了实现良好的偶联产率，必须使用大大过量的有机锌化合物和5-6mol％钯催化剂，其极大地限制了该些方法对许多应用的经济意义。

Knochel等，J.Org.Chem.2008，73，8422同样描述了使用芳基碘化锌借助钯催化交叉偶联而合成氨基联苯类化合物。他们为该目的使用的芳基卤组分为芳基溴，因为他们发现芳基氯不适合。此外，所述合成同样需要大大过量的有机锌化合物。

本发明的目的是提供制备取代的2-氨基联苯类化合物以及制备由其衍生的吡唑羧酰胺的可以简单方式和工业规模进行的方法。这些方法额外应廉价且应基于选择性反应。因此还发现了由较低反应性的2-氯苯胺类化合物开始至取代2-氨基联苯类化合物的路线，然而，2-氯苯胺类化合物与相应的2-溴苯胺类化合物相比更易于得到和/或较廉价。

该目的通过下文具体描述的方法实现。

本发明提供了一种制备在开头定义的式I的取代2-氨基联苯类化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使式II的苯胺化合物在包含钯和一种或多种络合配体的钯催化剂存在下与式III的有机锌化合物反应：

其中

Hal和Hal′相互独立地为溴或氯，

n、R¹和R²各自如上所定义，和

X为NH₂或基团X¹或X²：

其中