[发明专利]G-CSF用于延长卒中溶栓治疗的治疗时间窗的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年2月17日提交的USSN 61/153,079的优先权，其全部内容通过引入本文。

发明领域

本发明涉及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)多肽在预防急性卒中后梗死半影(penumbra)中神经元细胞死亡中的用途。更特别地，本发明提供了通过先施用G-CSF多肽并且随后进行溶栓疗法而增加急性卒中后溶栓治疗的治疗窗的方法。

发明背景

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)最初被鉴定为一种负责产生嗜中性粒细胞的髓系中的造血因子。最近，鉴定了该因子在中枢神经系统中的存在和活性。G-CSF及其受体在脑缺血之后上调，G-CSF起抗神经元凋亡的作用，穿过完整的血脑屏障，并减小实验性卒中模型的梗死面积(Schneider等，J Clin Invest.2005，115：2083；Zhao等，Exp Neurol.2007，204：569；Schabitz等，Stroke 2003，34：745；Six等，Eur J Pharmacol.2003，458：327；Shyu等，Circulation 2004，110：1847；Gibson等，2005，25：431；Komine-Kobayashi等，J Cereb Blood Flow Metab.2006，26：402；Schneider等，BMC Biol.2006，4：36)。这导致了在急性缺血性卒中患者中的多项较小的临床试验(综述，Schabitz等，Stroke 2006，37：1654；Schabitz等，Trends Pharmacol Sci.2007，28：157)。然而，尽管对已公开数据进行的荟萃分析支持该因子在实验性卒中模型中功效的广泛基础(Minnerup等，Stroke 2008，39：1856)，但是大多数实验是使用瞬时缺血模型进行的。特别地，没有针对栓塞模型的公开数据。

用重组的组织纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-PA)进行溶栓仍然是迄今唯一批准的急性卒中疗法。遗憾的是，rt-PA的使用受到相对窄时间窗的限制。最近证实其效力可达发生卒中症状后4.5小时，但是效力随时间而迅速降低(Hacke等，Lancet 2004，363：768；Hacke等，NEngl JMed.2008，359：1317)。治疗效力随时间降低的生物学原因很可能在于细胞活力随灌注不足脑区域中的缺血/缺氧而进行性受损。在再灌注期间，这可伴有自由基的生成(即再灌注损伤)。在临床上，这一概念得到如下数据的支持：该数据表明在MRI上灌注/扩散(PWI/DWI)错配的存在可鉴定其中溶栓可能在治疗时间窗以后更有效的患者(Fisher等，Cerebrovasc Dis.2006，21，增刊2：64)。

一种延长溶栓时间窗的策略可以是保护处于鉴定为PWI/DWI错配区域之风险的组织。已经采用正常气压的高压氧治疗(Henninger等J Cerb Blood Flow Metab.2007，27：1632)和刺激蝶腭神经节证实了该假说的概念验证(proof-of-concept)(Henninger和Fisher Stroke 2007，38：2779)。

发明简述

卒中引起的脑梗死包括梗死核心(已不可逆损伤的组织)和半影(处于危险但仍然可抢救的组织)。溶栓(特别是用组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA))被认为是一种治疗急性缺血性卒中的有效疗法，但是只有在卒中发作后短时间内(治疗窗)开始该治疗才有效。在脑缺血的第一个小时之内，可挽救的半影组织的体积随时间而强烈地、连续地减小。此后，建立溶栓性再灌注在预防神经元细胞进一步死亡和改善临床结果方面无效或甚至有害。t-PA必须在卒中发作之后的最初4.5小时内，优选3小时之内施用，然而该时期有时候被医师延长多达总共6小时。

为此，早期的溶栓介入是通常所期望的。然而，另一方面，溶栓介入可具有严重的出血不良副作用，其恶化了卒中患者的临床后果。因此，溶栓治疗需要在施用血栓溶解剂之前进行神经成像以排除出血和评估基本的凝血参数。然而，在此期间，梗死半影中的神经元细胞继续死亡，溶栓治疗窗可能关闭。