[发明专利]脂质胞二磷胆碱注射液

说明书

技术领域

本发明涉及亲脂性注射液的制备，包括用脂质体来包埋胞二磷胆碱，从而可以有利地提高脑的吸收率。本发明尤其涉及脂质注射液，包括用一种高药物与脂质比的硫酸铵脂质体来包埋胞二磷胆碱。所述的脂质体是利用一种使用跨膜离子梯度，优选是一种跨膜pH梯度的活化机理，通过一种载入药物的方法制备而成的。

背景技术

胞二磷胆碱是一种在大多数生命形式中的天然物质。它是一种在合成卵磷脂主要途径中的中间代谢产物。卵磷脂是一种细胞壁的主要磷脂成分。卵磷脂是细胞结构和功能的必须，也是维持生命的关键。

在细胞中，胞二磷胆碱是通过核苷酸三磷酸胞苷或CTP与胆碱磷酸反应合成的。催化反应的酶称为CTP：胆碱磷酸胞苷酰转移酶。这种合成磷脂胆碱的反应是限速步骤。

磷脂胆碱是由胆碱合成而来，并用于合成卵磷脂，CITI-胆碱与二酰甘油通过胞磷胆碱酶：1，2-甘油二酯转磷酸胆碱酶来催化反应。

胞二磷胆碱可通过引起乙酰胆碱水平，来改善脑代谢和整体能源，以及增加神经递素，去甲肾上腺素和多巴胺的水平。胞二磷胆碱被认为是在神经元缺血性条件可保护神经细胞，并报道说其可加速中风及脑外伤的恢复。它有助于增强脑血液循环和清除因神经退行性疾病造成的兴奋性氨基酸。它还可对多种神经系统疾病如脑缺血，精神中风，阿尔茨海默氏病和不同原因的认知障碍进行加速功能重组。通过毒理学试验显示胞二磷胆碱是一种安全药物，没有明显的系统胆碱能效应并且耐受性良好。在啮齿类动物中，胞二磷胆碱口服给药可增加“胞苷”和“胆碱”的血浆水平，然而在人类中，外给药后用“尿苷”替代了“胞苷”的血浆水平的增加，因为在通过肝脏和肠途径系统吸收前胞二磷胆碱的快速降解。这种快速降解对于胞二磷胆碱持续释放是一大挑战。

胞二磷胆碱还是胆碱和胞苷的一种释放形式。胆碱是一种乙酰胆碱和甜菜碱的前体。乙酰胆碱是一种神经传递素，在某些脑区域缺少神经传递素被认为是某些痴呆症包括阿尔茨海默氏症的病理因素，甜菜碱参与同型半胱氨酸向必需氨基酸L-蛋氨酸的转换。L-蛋氨酸是一种蛋白质氨基酸。胞苷，可转化为三磷酸胞苷，参与一些反应包括胞二磷胆碱和核酸的形成。

胞二磷胆碱在治疗中风和脑损伤中是有效的。它可用于一些迟发性运动障碍，帕金森氏症，阿尔茨海默氏症和认知功能损害包括记忆力减退症状的其它疾病。还表明它对弱视者的视力有帮助。胞二磷胆碱比开发用于降低可导致缺血事件的梗塞量的其它制剂具有更加有效和更多优点。胞二磷胆碱作为一种内源性化合物，在本质上是安全的。胞二磷胆碱具有非常低的毒性和极其广泛的治疗指数。

对胞二磷胆碱的大量研究中，对脑缺血和颅脑损伤已取得良好的效果。在这些研究中其疗效认为是由于其可在大脑中增加卵磷脂的合成。在动物实验中，显示其可增强细胞膜的形成和修复，可恢复胞内酶的功能，可限制神经损伤和减少水肿。

同样的机制，据报道，普遍认为其在治疗帕金森氏症，阿尔茨海默氏病和各种认知障碍，包括因老化而记忆减退中有效。

脂质体是含有夹带的水容积的完全封闭的脂质双层膜。脂质体可以是单层囊泡(具有单膜双分子层)或多层囊泡(多膜双分子层具有洋葱状特征，每层通过水层分离)。双分子层由两个具有疏水性的“尾巴”区域和亲水性的“头”区域单层脂质组成。这种膜层结构是这样的一种以单层脂质的疏水性(非极性)“尾巴”朝双分子层中间而亲水性“头”朝水相的结构。

班厄姆等人的原脂质体的制备(研究分子生物学，1965，13：238-252)涉及在有机溶剂中悬浮磷脂，然后蒸发干燥在反应容器中得到膦脂膜。接下来，加入适量的水相，混合物开始“膨胀”，通过机械方法分散，其结果是得到多层囊泡(MLVs)脂质体。这种制备方法为发展小的超声波降解的由帕帕哈乔泡洛斯等人发现的单层囊泡(生物化学与生物物理，文献，1967，135：624-638)和大的单层囊泡提供了基础。

在伦克等人的美国专利号4,522,803中这种脂质体被命名为稳定多薄层囊泡(SPLV)，以及在方丹等人的美国专利号4,588,578中描述的单相囊泡以及冷冻和解冻多层囊泡(FATMLV)。

在脂质体给药释放系统中，一种生物活性剂如一种药物被包埋在脂质体中，然后，给病人给药进行治疗。例如，拉赫曼等人的美国专利号3,993,754；西尔斯的美国专利号4,145,410；帕帕哈乔泡洛斯等人的美国专利号4,235,871；施耐德的美国专利号4,224,179；伦克等人的美国专利号4,522,803；和方丹青等人的美国专利号4,588,578。另外，如果生物活性剂是亲脂性，它可与脂质双层关联。