[发明专利]N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种制备N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的新方法，其在药物化合物的制备中用作中间体。

发明背景

式(I)的化合物N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺是一种制备卤代吡唑并[1，5-a]嘧啶的关键中间体，所述卤代吡唑并[1，5-a]嘧啶对于GABA_A受体具有高亲和力，如在专利申请EP1736475A1中描述的。

化合物(II)，N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺，首次描述在上述专利申请中，其特别地用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉放松，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。

在上述专利申请中，最终化合物(II)是通过在冰醋酸中，使(I)

与式(III)的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基-甲酮反应制备的

依次，中间体(I)是按二步法由式(IV)的N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-乙酰胺制备的，

用过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(NNDMF-DMA)处理式(IV)的化合物，接着在0℃下，在惰性气氛下，和在氢化钠的存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中，用碘代甲烷N-甲基化得到的化合物式(V)的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-乙酰胺(制备实施例1)，

在步骤(V)→(I)中，使用危险试剂比如碘代甲烷和氢化钠、特定实验条件如例如需要低温(0℃)，和在惰性气氛下操作的方便性使得专利申请EP1736475A1的方法用于工业生产N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)是不可取的。另外，该方法的其它缺点是由(IV)至(V)获得关键中间体(I)的总收率为40％，HPLC纯度为94.9％。

因此，存在提供中间体(I)的新制备方法的需要，该方法避免了使用危险物质，并且从工业的观点真实地被证明是有效的。

本发明的发明人发现了一种(I)的新制备方法，其比目前的方法对生态环境更好，更容易工业化，并且以高产率和高纯度提供产物。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I)的新的容易工业化且对环境无害的制备方法，所述化合物是以良好的产率获得，且具有合适的纯度。

本发明的还一个目的是提供一种N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)的新制备方法。

本发明的另一个目的是提供新的中间体N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺(VI)。

发明详述

根据本发明的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I)新制备方法包括在回流下，使式(VI)的化合物

与过量的NNDMF-DMA以1.5-2.5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物(VI)的比例反应，接着在70至90℃的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2，5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂。

在一个优选的实施方案中，NNDMF-DMA的比例为2摩尔/摩尔的化合物(VI)。

在其它优选的实施方案中，选择甲苯作为非极性芳香族溶剂，反应温度为80℃，非极性脂肪族溶剂为正庚烷。

在本发明的另一个优选的实施方案中，通过如下方法获得化合物(VI)：其包括在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式(IV)的化合物

与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂反应，接着用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂中和。