[发明专利]N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的制备方法

权利要求书

1.制备式(I)的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的方法

其包括在回流下，使式(VI)的化合物

与过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(NNDMF-DMA)以1.5-2.5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物(VI)的比例反应，接着在70至90℃的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2，5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂。

2.权利要求1的方法，其中NNDMF-DMA的比例为2摩尔/摩尔的化合物(VI)。

3.权利要求1或2中任一项的方法，其中所述非极性芳香族溶剂是甲苯。

4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述温度为80℃。

5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述非极性脂肪族溶剂是正庚烷。

6.权利要求1至5中任一项的方法，其中式(VI)的化合物是通过如下方法获得的：其包括在15-50℃的温度下，在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式(IV)的化合物

与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂以1.0至1.5摩尔的甲基化剂/摩尔的化合物(IV)的比例反应，接着在相同的温度下，用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂以1.0至1.5摩尔的碱性试剂/摩尔的化合物(IV)的比例中和。

7.权利要求6的方法，其中所述甲基化剂为对-甲苯磺酸甲酯。

8.权利要求6和7中任一项的方法，其中对-甲苯磺酸甲酯的比例为1.1摩尔/摩尔的化合物(IV)。

9.权利要求6至8中任一项的方法，其中所述极性非质子溶剂为乙腈。

10.权利要求6至9中任一项的方法，其中所述碱性试剂为氢氧化钠。

11.权利要求6至10中任一项的方法，其中氢氧化钠的比例为1.1摩尔/摩尔的化合物(IV)。

12.权利要求6至11中任一项的方法，其中所述温度为30℃。

13.制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)的方法，

包括下述步骤：

a)在10-50℃的温度下，在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式(IV)的化合物，

与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂以1.0至1.5摩尔的甲基化剂/摩尔的化合物(IV)的比例反应，接着在相同的温度下，用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂以1.0至1.5摩尔的碱性试剂/摩尔的化合物(IV)的比例中和；

b)在回流下，使得到的式(VI)的化合物，

与过量的NNDMF-DMA以1.5-2.5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物(VI)的比例反应，接着在70至90℃的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2，5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂；和

c)在冰醋酸中，在60至90℃的温度范围下，使得到的式(I)的化合物，

与式(III)的化合物

反应2-6小时的时间段，并加入选自异丙醇、乙醇、正丙醇和甲醇的脂肪醇。