[发明专利]用于治疗HCV的环孢菌素衍生物和核苷的组合

说明书

1.相关申请的交叉引用

本申请要求2009年1月7日提交的美国临时申请第61/143,062号；2009年2月27日提交的美国临时申请第61/156,026号；以及2009年11月2日提交的美国临时申请第61/257,231号的优先权的权益，它们的内容在此以其整体以引用方式并入，并且作为本文的根据。

2.发明领域

本发明提供用于治疗在需要其的受试者的丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法以及药物组合物。

3.背景

当前的用于HCV的治疗的护理标准包括干扰素以及干扰素与利巴韦林的组合，例如聚乙二醇化干扰素和利巴韦林。在患有基因型IHCV的患者的约50％中观察到持续的临床改善。因此，慢性丙型肝炎治疗效力低。此外，该治疗经常伴随相当大的副作用。这些治疗遭受低的持续响应率以及频繁的副作用(Hoofnagle等人(1907)；N.Engl.J.Med.336：347)。

高度活性的直接抗病毒剂例如HCV蛋白酶抑制剂(例如特拉匹韦(telaprevir)以及波普瑞韦(boceprevir))以及聚合酶抑制剂的出现提供了改善被HCV感染的患者的临床结果的前景。然而，患者可以变得对特定的治疗形式耐受。已经公开了对抗HCV剂具有减少的易感性的HCV变体。因此，存在对用于HCV感染的新治疗和疗法的需要。本发明试图提供用于HCV的一个或多个症状的治疗或改善的组合。本发明还试图提供治疗或改善HCV的一个或多个症状的方法。

3-取代的醚和硫醚环孢菌素以及它们在治疗或控制某些病毒性感染中的用途在文献中是已知的。一种这样的化合物是SCY-635，其是3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素。SCY-635在治疗HIV或AIDS中的用途在美国专利第5,994,299号中描述，并且其在治疗HCV中的用途在美国专利第7,196,161号中描述。SCY-635展示出对缺少免疫抑制活性的亚基因组复制子体系和全长度复制子体系二者中的HCV特异性RNA复制的强效的且选择性的抑制(Li，K.等人.(2006)“Preclinical evaluation of SCY-635，a cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity(对具有强效的抗HCV活性的亲环蛋白抑制剂SCY-635的临床前评估)”，文摘号934，American Association for the Study of Liver Disease)。

近年来，已经识别出拥有强效的抗病毒活性的具有2′-C-甲基取代基的核糖核苷类似物，例如国际专利公开第WO2007/065829号和第WO2009/121634号描述了某些抑制HCV NS5B聚合酶的核苷酸。特别地，核苷类似物β-D-(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷(PSI-6130)已经被描述为HCV的强效的和选择性的抑制剂，并且PSI-6130的二异丁酰(diisobutyryl)前体药物称为R-7128，正在经历用于治疗HCV患者的临床试验。此外，被称为PSI-7851的核苷氨基磷酸酯前体药物已经显示出在Ib阶段临床试验中针对被HCV感染的患者的活性(Pharmasset Press Release，7月31日，2009)。

在国际专利公开第WO2007/041632号中描述了3-取代的醚和硫醚环孢菌素与其他抗HCV剂(包括某些NS5B聚合酶抑制剂，例如NM-107(2′-C-甲基-胞苷)的口服前体药物NM-103)的组合。

存在对预防和/或减少任何不利的或不需要的影响或提供最优的疗效或二者(即提供期望的治疗特征)的治疗的需要。还存在对允许基于干扰素的治疗的持续时间的除去或减少的治疗的需要。还存在对减少在正在经历治疗的患者中发展病毒抗性的风险的治疗的需要。还存在对治疗的所有口服剂型的需要，治疗的口服剂型是治疗患者并且减少治疗期间不依从性的风险的便利方式。

4.发明概述

本发明提供了治疗需要其的受试者的HCV感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的：

(a)3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-肌氨酸]-4-(γ羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及

(b)式(I)的化合物：

其中R代表式(Ia)或(Ib)：