[发明专利]一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺即决奈达隆的制备方法，该药为用于治疗房颤的新型抗心律失常药。

背景技术

决奈达隆（dronedarone），化学名为N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，由世界上第三大制药企业法国赛诺菲－安万特公司（法文：Sanofi-Aventis）开发的一种治疗房颤的新型抗心律失常药。

决奈达隆是一种多通道阻滞剂,与胺碘酮一样,兼具Ⅰ～Ⅳ类抗心律失常药物(Vaughan-Williams分类)的特性。药理学研究中,决奈达隆的电生理学和血液动力学特性与胺碘酮相似，胺碘酮是最有效的抗心律失常药物之一，尤其在治疗房颤时，对心脏的副作用小，且少有尖端扭转室速的危险，但是其对心脏的外副作用限制了该药的长期使用，而新药决奈达隆通过改变胺碘酮的结构，保留了其有效性，减低了其不良反应，成为了目前治疗房颤抗心律失常的最有效的一种新药。

随着心血管类疾病患者的数量的增加，决奈达隆做为一种用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者;有房颤或房扑病史并合并心血管危险因素的患者的新药，具有较大的市场，开发它能够带来不错的经济效益和社会效益。

专利US20050049302中报道了合成决奈达隆的方法，如下式所示：

该方法两个原料的制备成本较高，在已公开的关于决奈达隆制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。

鉴于决奈达隆的药学价值及良好的市场前景，寻找一种低成本的合成决奈达隆的有效方法是势在必行的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法。

本发明的决奈达隆的制备方法，其包含下述步骤：

（1）化合物Ⅳ与二丁胺在有机溶剂中进行取代反应得到中间体化合物Ⅴ，其化学反应式如下：

；

（2）化合物Ⅴ在有机溶剂中催化剂作用下通过还原反应，得到中间体Ⅵ，其化学反应式如下：

；

（3）化合物Ⅵ在有机溶剂中与甲烷磺酰氯通过磺酰化反应，得到终产品决奈达隆，其化学反应式如下：

。

其中，化合物Ⅳ为2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃；

化合物Ⅴ为2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃；

化合物Ⅵ为2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺基)丙氧基]苯甲酰基-5-氨基}苯并呋喃；

化合物Ⅶ为N-{2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基}甲磺酰胺,即决奈达隆。

步骤（1）的反应温度为30～180℃，优选39～145℃；反应时间为20～80h，优选30～45h；步骤（1）所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮中的一种或多种，优选甲苯；其有机溶剂的用量的体积为化合物Ⅳ的质量的2～10倍，优选3～7倍。

步骤（1）中的二丁胺的用量为化合物Ⅳ的摩尔量的1.5～8倍，优选2～6倍。

步骤（2）的反应温度为20～120℃，优选39～85℃；反应的时间为8～25h，优选10～20h；步骤（2）所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种，优选甲醇、乙醇；其有机溶剂的用量的体积为化合物Ⅳ的质量2～13倍，优选4～8倍。

步骤（2）的反应为在催化剂Pd/C的作用下，化合物Ⅴ与氢气进行反应，所述的催化剂Pd/C的用量为化合物Ⅳ的摩尔量的0.0001～0.005倍；所述的氢气用量为使反应体系的压力保持在0.1～3Mpa，优选0.2～2Mpa。

步骤（3）的反应温度为30～150℃，优选50～110℃；反应的时间为6～25h，优选8～20h；步骤（3）所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一种或多种，优选甲苯、二氯乙烷；其有机溶剂的用量的体积为化合物Ⅵ的质量的3～13倍，优选4～8倍。

步骤（3）中的甲烷磺酰氯的用量为化合物Ⅵ的摩尔量的0.8～5倍，优选1～3倍。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明提供的这种决奈达隆的制备方法，可控性强，成本较低，收率较高，该药能有效治疗房颤、房扑等心律失常疾病，并对心血管疾病以及并发症也有较好的治疗效果。

具体实施方式