[发明专利]制备盐酸替扎尼定的绿色新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药原料药的制备工艺，具体涉及一种医药原料药盐酸替扎尼定的制备新工艺，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸替扎尼定是瑞士诺华公司开发的具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，用于降低因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。本品可缓解痉挛状态，但不引起肌无力，在治疗剂量下不产生心理依赖性，耐受性好，是临床评价较好的中枢性肌肉松弛药。结构式如下所示。

文献报道合成盐酸替扎尼定的主要方法和路线如下所示(中国医药工业杂志，2005，36，593～595；中国新药杂志，2006，15，621～623；化学试剂，2003，25，115～116；欧洲专利EP644192；日本专利JP8176150)：

该路线以4-氯-2-硝基苯胺为原料，经过锌粉或水合肼的还原硝基得到4-氯-1，2-苯二胺，与氯化亚砜环合得到5-氯-2，1，3-苯并噻二唑，再硝化得到5-氯-4-硝基-2，1，3-苯并噻二唑，再使用铁粉还原硝基得到4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑。4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑与1-乙酰基咪唑啉在三氯氧磷作溶剂的条件下缩合后，盐酸脱去乙酰基得到盐酸替扎尼定。其中，两步的硝基还原使用了锌粉和铁粉，或者是毒性很大水合肼，不仅反应操作复杂，放热剧烈，容易冲料，而且反应会产生大量的铁泥以及锌泥，处理繁琐，且对环境危害很大。此外，在4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑与1-乙酰基咪唑啉缩合的反应中，使用三氯氧磷作溶剂，不仅对设备的腐蚀性强，且反应过程中会产生大量的酸性尾气，对人体和环境都极其不友好。

发明内容

本发明的目的在于提供制备盐酸替扎尼定的一个新的绿色合成工艺，旨在克服以上合成工艺中的缺点，降低度环境的污染，使之操作更简便、更安全、更适合工业化生产。

本发明以4-氯-2-硝基苯胺为原料，经过催化加氢还原、环合、硝化、催化加氢还原、缩合、成盐六步得到盐酸替扎尼定。合成路线如下：

具体合成步骤详述如下：

(1)催化加氢还原：以4-氯-2-硝基苯胺为原料，在合适的溶剂中，加入非均相催化剂，通入氢气到一定的压力，在适当温度下反应得到4-氯-1，2-苯二胺。溶剂可选择水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、醋酸、四氢呋喃中的一种或多种，其中优选甲醇、乙醇。催化剂可选择钯碳、氢氧化钯、钯黑、氧化铂、Raney-Ni、镍基复合催化剂、漆原镍，其中优选钯碳、Raney-Ni。氢气压力0.2～5Mpa。反应温度为25～120℃，优选40～80℃。

(2)环合：在甲苯溶剂中，冰水浴下，加入催化量的DMF，再滴加SOCl₂，升温回流，得到5-氯-2，1，3-苯并噻二唑。

(3)硝化：5-氯-2，1，3-苯并噻二唑用浓硝酸和浓硫酸组成的混酸进行硝化，得到5-氯-4-硝基-2，1，3-苯并噻二唑。

(4)催化加氢还原：5-氯-4-硝基-2，1，3-苯并噻二唑在合适的溶剂中，加入非均相催化剂，通入氢气到一定的压力，在适当温度下反应得到4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑。溶剂可选择水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、醋酸、四氢呋喃中的一种或多种，其中优选甲醇、乙醇。催化剂可选择钯碳、氢氧化钯、钯黑、氧化铂、Raney-Ni、镍基复合催化剂、漆原镍，其中优选钯碳、氢氧化钯和Raney-Ni。氢气压力0.2～5Mpa。反应温度为25～150℃，优选50～100℃。

(5)缩合：4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑与1-苯甲酰基咪唑啉，在合适的溶剂中，加入脱水剂，加热反应后，加碱水解得到替扎尼定。溶剂可选择甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或多种，其中优选甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺；脱水剂可选择三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟甲磺酸酐、三聚氰酰氯；溶剂的用量为4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑投料量的2-10倍(v/w)，优选3-6倍(v/w)；脱水剂的用量为4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑投料量的1～7倍(mol/mol)，优选2～5倍(mol/mol)；反应温度为30～150℃，优选50～110℃。

(6)成盐：替扎尼定在盐酸的乙醇溶液中成盐得到盐酸替扎尼定。

本发明的优点：