[发明专利]一种雷沙吉兰的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工合成技术领域，具体地说，涉及一种化合物雷沙吉兰[(R)-N-炔丙基-1-氨基茚满，(R)-N-2-Propynyl-1-indanamine，Rasagiline]的制备方法。

背景技术

雷沙吉兰(Rasagiline)即(R)-N-炔丙基-1-氨基茚，其结构式为：

分子式：C₁₂H₁₃N

分子量：171.1

雷沙吉兰的盐类，如甲磺酸雷沙吉兰，是一种高选择性、不可逆的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，可以作为左旋多巴的辅助用药用于帕金森病的治疗，该药由以色列的Teva公司研制生产，于2005年2月获准在欧洲上市，并已获得美国FDA的批准。与同类药物相比，该药的不良反应小，药效高，选择性好，是一种很有前景的抗帕金森病新药。目前，虽然可以通过多种途径来合成雷沙吉兰，但其重要中间体(R，S)-1-氨基茚满一般是通过多次重结晶的方法进行拆分的，普遍存在反应操作繁琐、产品的光学纯度不高的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备雷沙吉兰的新方法，其是通过将酶催化的手性拆分和化学合成相结合，得到一种操作简单，反应条件温和，产品纯度高，可被工业化放大生产雷沙吉兰的新方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种雷沙吉兰的制备方法，其包括以下步骤：

1)以(R，S)-1-氨基茚满为原料，在固定化酯酶的催化作用下，与酰基供体进行不对称酰基化反应，将其中R构型的1-氨基茚满转化为酰胺，再将酰胺水解得到(R)-1-氨基茚满；

2)以步骤1)得到的(R)-1-氨基茚满为反应起始物，在无机碱的催化作用下，与炔丙基供体进行N炔丙基化反应得到式(I)的雷沙吉兰，

式(I)。

前述的方法，步骤1)中所述的固定化酯酶的商品名为Novozym435。

前述的方法，步骤1)中所述的不对称酰基化反应在溶剂中进行，所述溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或乙醚，优选异丙醚或甲基叔丁基醚。

前述的方法，步骤1)中所述的酰基供体为乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯乙酸乙酯或甲氧基乙酸甲酯，优选甲氧基乙酸甲酯。

前述的方法，步骤1)中所述的不对称酰基化反应中，(R，S)-1-氨基茚满与固定化酯酶的质量比为1∶2～4∶1，优选2∶1；(R，S)-1-氨基茚满与酰基供体的摩尔比为1∶5～2∶1，优选1∶0.8。

前述的方法，步骤1)中所述的不对称酰基化反应温度为0℃～40℃，优选20℃；反应时间为5h～48h，优选8h。

前述的方法，步骤1)中所述的水解反应在三乙醇胺与水的混合物中进行，以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂(优选氢氧化钠)，反应温度为90℃～150℃，优选为110～130℃，更优选为120℃。

前述的方法，步骤2)中所述的炔丙基供体为炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基苯磺酸酯，优选丙基苯磺酸酯。

前述的方法，步骤2)中所述的N炔丙基化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选异丙醚。

前述的方法，步骤2)中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化铯，优选碳酸钠。

本发明的目的还可以采用以下的技术措施来进一步实现。

以(R，S)-1-氨基茚满为原料，以Novozym 435为催化剂，加入一定量的有机溶剂作为反应介质，在10℃至40℃下与酰基供体反应5h至48h，利用溶剂萃取的方法得到(R)-1-氨基茚满的酰胺，然后在强碱的催化下水解得到(R)-1-氨基茚满，为淡黄色液体，收率为40％-50％。

上述酶促动力学拆分反应得到的(R)-1-氨基茚满粗品，无需纯化，溶于有机溶剂和水的混合物中，在40℃至70℃下，与炔丙基供体反应，反应完毕后经溶剂萃取得到淡黄色油状物雷沙吉兰，收率为80％-90％。

本发明利用酶催化剂的空间选择性，通过不对称酰基化反应和水解反应得到高光学纯度的中间体(R)-1-氨基茚满，并最终得到高光学纯度的雷沙吉兰。制备过程中所使用的固定化酶Novozym 435热稳定性好，容易购买，并可以回收利用，大大降低了生产成本，也减少了“三废”污染；反应收率高，操作简单，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

以下实施例中所用化学试剂均为市售商品。

实施例1(R)-1-氨基茚满的制备