[发明专利]一种新的脂溶性铂类注射制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂溶性铂类的无菌注射用制剂及其制备方法，具体涉及米铂的无菌注射用制剂及其制备方法；本发明还涉及所述制剂用于制备治疗或辅助治疗肝细胞癌、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或表面膀胱癌等病症的药物的用途。

背景技术

米铂(Miriplatin，SM11355)又称顺[((1R，2R)-1，2-环己烷二胺-N，N’)二(十四烷酰基氧基)]铂，具有如下结构式：

米铂可用于治疗或辅助治疗肝细胞癌、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或表面膀胱癌等病症。米铂作为一种脂溶性铂类络合物，极低的水溶性使其难以制备成常规注射剂。在治疗肝癌时，将米铂用碘化油(罂粟籽油的脂肪酸酯的碘加成物)混悬后经导管肝动脉灌注后，可达到良好的治疗效果。由于肝细胞癌的血液供应与正常肝组织不同，其肿瘤血液供应的90％以上来源于肝动脉，10％左右来源于门静脉；而正常肝组织血液供应80％以上来源于门静脉，而采用碘化油混悬后经导管肝动脉灌注后，大部分药物直接进入肿瘤血管，仅有小部分药物进入正常肝组织血管。由于肿瘤组织的血管缺乏弹力层和肌层，常发生不规则扭曲，不能冲刷出粘滞的碘化油，且肿瘤组织缺乏能清除碘化油的单核巨噬系统和淋巴系统，使得碘化油选择性聚积于肝癌组织，既能有效阻断肝细胞癌的血液供应，也可将药物靶向地输送至肿瘤细胞中，保持肿瘤部位较高的局部药物浓度，而正常组织中较低的药物浓度，可提高抗肿瘤疗效，降低毒副作用。

临床试验显示，肝细胞癌患者经米铂治疗，患者的TEV(肿块消失或肿瘤100％坏死率)达26.5％(22/83)；2年生存率达75.9％，3年生存率达58.4％。且由于给药操作未发生肝血管损伤，可以多次给药(J.Clin.Oncol.2009，27(15s)：4583)。另一组16例患者参加的临床试验数据显示，肝癌患者CR率达56％(9/16)(Invest.New.Drug.2004，22(2)：169-176)，耐受性好。

日本专利JP-B-2886247公开了采用叔丁醇和氯仿制备米铂冻干制剂的方法，该制剂混悬于碘化油(罂粟籽油的脂肪酸酯的碘加成物)中，长时间放置时出现粘度随时间延长而增加、混悬液分离成两层的问题。美国专利US7351431描述了米铂的冻干制剂，该冻干制剂具有大约3-25μm的中心粒径分布和至多40μm的D_90％值。该制剂采用叔丁醇体系冻干样品，通过添加一定量的水，使得冻干的样品呈近似球形的颗粒，在碘化油给药时，可使混悬的时间延长并方便给药。但在冻干过程中，含水量需精确的控制，过低的含水量导致冻干产品为无定形粉末，过高含水量则使产品形成针状结晶。由于药物对水非常敏感，在含水量稍高时会立即析出针状结晶，冻干过程需加入水的量很少，在与叔丁醇混匀之前，水局部过浓会造成针状晶体的形成，影响药物的混悬。同时需要在装瓶后瞬时冷冻样品以保证粒径的均匀性，这些都导致了制备过程中可操作性降低、风险增加。为完全冻干样品并使叔丁醇残留在哺乳动物注射给药可接受的水平，在冻干80mg制剂时，需要至少65小时的升华时间和额外的继续干燥时间，冻干属于高能耗的工艺，将使生产成本较高。

研究者发现，按常规O/W法，连续相含有超过50％的水，在将米铂制备成O/W乳剂的过程中，溶解在分散相中的米铂在与连续相中的水接触后，立即形成针状晶体，而无球形颗粒形成。

因此，仍需开发操作简单、安全可控、易工业化的方法，以制备可用于临床应用的米铂无菌注射用制剂。

发明内容

本发明人令人意外地发现，按常规O/W法，当连续相由60～100％非水溶剂、0～20％水和0～20％乳化剂时组成，在形成乳剂的过程中，分散相中的米铂不形成针状晶体，而是随着溶剂的减少，逐渐形成球形的颗粒。所形成的球形颗粒可容易地混悬于碘化油中，且形成的混悬剂的粘度无明显随时间延长而增加的倾向。本发明基于上述发现而得以完成。

本发明第一方面提供一种包含以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物(例如水合物、醇合物)、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物的注射用制剂：

其中，

各n独立地是0或1，

各R₁独立地是-C_1-20烷基、-C_6-20芳基或-C_1-6烷基-C_6-20芳基；

该注射用制剂具有2-20μm的平均粒径和不超过40μm的D_90％的颗粒，并且其是通过包括下述步骤的方法制备的：