[发明专利]一种新的脂溶性铂类注射制剂及其制备方法和用途

权利要求书

1.制备注射用制剂的方法，该注射用制剂包含以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物：

其中，

各n独立地是0或1，

各R₁独立地是-C_1-20烷基、-C_6-20芳基或-C_1-6烷基-C_6-20芳基；并且

该注射用制剂具有2～20μm的平均粒径和不超过40μm的D_90％的颗粒，

该方法包括下述步骤：

(1)将式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物溶于亲脂性溶剂中，制备得到分散相；

(2)将步骤(1)制备的分散相加入到与该分散相不互溶的连续相中形成乳剂，并且所述的连续相由60～100％非水溶剂、0～20％乳化剂和0～20％水组成；

(3)除去分散相，得到细微颗粒在所述连续相中的混悬液；

(4)洗涤除去连续相；

(5)收集颗粒，干燥。

2.权利要求1的方法，其中n是1，并且R₁是十三烷基。

3.权利要求1或2的方法，其中所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烯、四氢呋喃、二甲亚砜、氯苯、氯仿或其任意组合；优选地，所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、氯仿；优选地，所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷。

4.权利要求1～3任一项的方法，其中所述的非水溶剂选自多元醇及其衍生物、亲水性高分子聚合物或其任意组合；优选地，所述的多元醇类选自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇、失水山梨醇、以及它们的脂肪酸酯及其衍生物如吐温、司盘、辛癸酸甘油酯；优选地，所述的亲水性高分子聚合物选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮；优选地，所述的非水溶剂优选乙二醇、聚乙二醇和甘油；更进一步优选甘油和液状聚乙二醇(例如聚乙二醇400)，再更进一步优选甘油。

5.权利要求1～4任一项的方法，其中所述的连续相中含有非水溶剂的比例优选60～100％，优选70～100％，优选80～100％，优选90～100％，优选95～100％，优选97～100％，或100％。

6.权利要求1～5任一项的方法，在形成乳剂的过程中，分散相与连续相的体积比为1∶1～1∶100，优选1∶1.2～1∶90，优选1∶1.2～1∶80，优选1∶10～1∶80，优选1∶20～1∶80，优选1∶25～1∶80，优选1∶30～1∶80，例如约1∶1.2、约1∶10、约1∶20、约1∶25、约1∶30、约1∶40、约1∶50、约1∶60或约1∶80。

7.权利要求1～6任一项的方法，其中，在所述步骤(2)形成乳剂的过程中，还可以在连续相中添加乳化剂，乳化剂选自聚乙烯醇、吐温(例如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80，特别是例如吐温-80)、司盘(例如司盘-60、司盘-80)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、阿拉伯胶、卵磷脂。

8.权利要求1～7任一项的方法，其中在步骤(3)中，可以在小于200分钟的时间内除去分散相溶剂，例如在小于150分钟的时间内除去分散相溶剂，例如在小于120分钟的时间内除去分散相溶剂，例如在小于90分钟的时间内除去分散相溶剂；优选地，在步骤(3)中，在小于90分钟的时间内通过减压蒸发除去分散相溶剂，优选在小于60分钟内挥发除去分散相溶剂。

9.权利要求1～8任一项的方法，其中在步骤(4)中，使用注射用水洗涤除去连续相；优选地，其中在步骤(4)中，使用注射用水洗涤并结合过滤的方式除去连续相。

10.权利要求1～9任一项的方法，在经步骤(5)干燥后的颗粒中，所述作为分散相的亲脂性溶剂残留量低于0.5％，优选低于0.25％，优选低于0.1％，优选低于0.05％，优选低于0.025％，优选低于0.02％，例如低于0.015％、低于0.01％或低于0.005％。

11.通过权利要求1～10任一项的方法制备得到的注射用制剂。