[发明专利]一种α-硫辛酸原料药的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种α-硫辛酸原料药的制备方法。特别涉及一种采用阴离子表面活性剂作为硫辛酸乙酯水解的催化剂来制备α-硫辛酸的方法。

背景技术

α-硫辛酸(Alpha Lipoic Acid，ALA)是一种能消除加速老化与致病的自由基、类似维他命的物质，不仅可以清除体内的多种反应性氧自由基(ROS)，而且还能还原人体内的抗氧化系统，增强机体的抗氧化能力。其抗氧化效果胜过维生素A、C、E，在水溶液中可直接消除有害的羟基等自由基和活性氧，是人类所知的天然抗氧化剂中效果最强的一种，是唯一兼具脂溶性与水溶性的“万能抗氧剂”；更是自由基捕手，是机体细胞利用糖类等能源物质产生能量所需的一种限制性必需营养物质，广泛用于治疗和预防肝病、心脏病、糖尿病等多种疾病。其化学结构式如下：

α-硫辛酸

化学名：1，2-二硫戊环-3-戊酸

分子式：C₈H₁₄O₂S₂

分子量：206.33

由于α-硫辛酸具有广泛的药理活性，它的合成研究一直是广大化学家热衷的领域。它的合成一般分为两步：第一步，构建C₈链，合成6，8位羟基或是巯基、卤素等的辛酸或是辛酸酯；第二步，6，8位双取代的辛酸或辛酸酯经过环合、水解、酸化等步骤制得α-硫辛酸。环合的方法一般是6，8位双取代辛酸酯在二甲基甲酰胺(DMF)中与Na₂S₂反应制得硫辛酸酯，由于DMF沸点较高，后处理比较繁琐，回收成本高，收率一般不超过55％。其他已知的合成方法有己二酸法、环己酮法、庚酸-6-烯法，这些方法或者原料不易得，或者步骤繁冗，或者产品中残留溶剂偏高，均有不尽人意处。由于硫辛酸原料制备工艺苛刻，生产过程中易出现多聚物，产品质量不易控制，因此目前市售的硫辛酸原料药质量均不太稳定，一般都只能达到供口服制剂使用的级别，而无法达到可供注射原料的质量要求。

目前国内外报道的硫辛酸的纯化方法主要有：(1)美国专利US3223712采用石油醚、正己烷、异丙醚、环己烷等有机溶剂精制硫辛酸粗品得到硫辛酸纯品；(2)欧洲专利EP593896中采用乙酸乙酯和环己烷混合溶剂冷冻析晶；(3)中国专利CN1354748中公开了一种无溶剂的硫辛酸制备方法。前两种方法由于溶剂本身带有一部分杂质，例如酯类溶剂中少量的醇类，往往在重结晶的过程中会与硫辛酸生成新的硫辛酸酯杂质，该类杂质与硫辛酸具有相似的结构故很难通过重结晶的方法除去；且产品的残留溶剂不能被完全除去，因为硫辛酸的熔点只有60～61℃，不利于干燥，即使采用冷冻干燥所得的硫辛酸纯品仍含有8～1030ppm的环己烷，83～225ppm的乙酸乙酯，从而导致该产品不能满足药用要求。第三种方法是先用碱溶解粗品，然后过滤除去不溶性杂质，最后在酸性条件下得到硫辛酸纯品，虽然保证了硫辛酸的溶剂残留量达标，但对其他杂质仍未彻底除去，同时产生了聚合物性质的杂质。综上所述，以上方法均不能达到药品级原料对单一杂质不超过0.1％的标准，尤其不适用于注射剂的制备。因此，如何提高α-硫辛酸的质量，已成为药物合成人员的当务之急。而现有的研究提示，要解决产品的杂质超限问题，光靠精制是不够的，最好是在产品的制备过程中通过采用有效地合成方法而对质量加以严格控制，以达到药用标准。

阳离子表面活性剂作为水解催化剂在美国专利US2004030157A1中首次被公开，此专利涉及在硫辛酸乙酯的水解反应中加入阳离子表面活性剂，如四丁基溴化铵，可以加快反应的速度，减少硫辛酸聚合物的生产。按照该专利方法试验，发现加入阳离子表面活性剂的确可以加快硫辛酸乙酯的水解速度，减少硫辛酸聚合物的生产，但是目前阳离子表面活性剂种类不多，市场价也比较高，因此不适合将此技术推广，使之广泛应用于工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的α-硫辛酸原料药制备方法。

硫辛酸在制备的过程中非常容易发生聚合反应，本发明人在对该产品的持续研究中发现，在合成硫辛酸的关键步骤—硫辛酸乙酯的水解过程中加入阴离子表面活性剂作为水解催化剂后，反应时间可以大大缩短，反应温度可以降低，消耗的溶剂得以减少，从而使最终产品的质量水平大大提高。其反应式如下：

其中A^-选自羧酸基、硫酸基、磺酸基或苯磺酸基，M⁺选自钠离子、锂离子、钾离子、铵离子或钙离子；n选自10～20之间的一个整数，优选12或16。