[发明专利]一种前列地尔注射制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及原料为前列地尔注射制剂。

背景技术

前列地尔(PGE1)是广泛存在于体内的生物活性物质，前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用，它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。文献报道证实，以脂质微球为药物载体的静脉注射用PGE1注射液与尼莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性脑血管痉挛的发生，PGE1组患者无脑血管痉挛发生，提示PGE1可用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。椎-基底动脉供血不足(VBI)是由椎-基底动脉系统血液循环障碍引起的症候群之一。PGE1能增加红细胞环磷酸腺苷(cAMP)的含量，改善红细胞的变形能力而降低血液粘度，改善微循环，增加缺血区的血流量和供血供氧。前列地尔可明显改善椎-基底动脉供血不足的各种症状，对预防缺血性脑血管病的发生具有一定的临床意义。急性脑梗塞、脑梗死的早期存在着缺血和神经细胞受损两个基本病理过程，PGE1对其有改善作用。安徽省立医院神经内科主任张杰对106例脑梗死的观察资料显示，应用PGE1能显著降低脑梗死病人的血液粘度，改善脑血液循环，促进神经功能恢复，提高治疗脑梗死的总显效率是显著的(P＜0.01)，对阻止脑缺血后的病理反应过程有一定的临床意义。

但是，前列地尔水溶性差，受热易产生降解杂质，对血管有强烈刺激性，因此，前列地尔在临床使用处于尴尬的处境，很多医生和患者希望能够通过先进的制剂技术，得到质量更加优秀的前列地尔制剂。

发明内容

基于上述原因，本公司的科研人员通过实验研究，将前列地尔、大豆油、磷脂、甘油、油酸制备成注射剂，再通过制备工艺的优选实验，确定“初乳调节pH值5.4-6.0，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；121℃流通蒸汽灭菌15分钟”的制备工艺，该制备工艺具有稳定性好、杂质少等优点。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01重量份，大豆油200重量份，磷脂36重量份，甘油50重量份，油酸4.8重量份。

其制备方法为：

(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成甘油水溶液，保持温度：40-50℃，作为水相，备用；

(2)称取油酸，按质量的1％加入针用活性炭，60℃搅拌30min，过滤，备用；

(3)取磷脂与大豆油混合，搅拌溶解，混合均匀，保持温度：40-50℃，作为油相；

(4)将油酸和前列地尔加入油相，搅拌，混合均匀，备用；

(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均匀初乳；

(6)将所得的初乳调节pH值5.4-6.0，混合均匀后，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；

(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到前列地尔注射制剂。

一、工艺实验研究

1、pH值范围的确定

pH值会影响前列地尔解离平衡，进而影响前列地尔在油水两相中的分配。资料显示前列地尔的pKa约为5，因此，在偏酸性的条件下，前列地尔解离程度降低，有利于减少水相中的药物量。但是，pH值降低会影响乳剂的Zeta电位，从而影响乳剂的稳定，因此需要综合考察确定合适的pH值范围。

按照初步拟定的处方及工艺，制备前列地尔乳剂，并分别以1％的氢氧化钠或稀盐酸溶液调节pH值。将所得乳剂在低温下高速离心使得油水两相分离，将水相中的药物经过适宜的处理后测定水相中药物浓度，并计算包封率(油水两相体积比以1：9计算)，同时测定Zeta电位。结果见表1。

表1pH值范围研究结果

小结：综合上述结果，随着pH值的降低，药物的包封率逐渐升高，但是Zeta电位绝对值降低，不利于制剂稳定。将pH值范围定为5.4-6.0，确保药物包封率在90％以上，并且保持了合适的Zeta电位值，增加乳剂的稳定性。实验结果显示，与市售制剂pH值相同的样品包封率与市售制剂无明显差异。

2、初乳的制备

方法一：将磷脂与大豆油混合，搅拌溶解；将甘油配成溶液作为水相；油酸和前列地尔加入油相，搅拌，混合均匀，将油相加入水相高速剪切制备初乳。

方法二：将前列地尔、油酸、大豆油混合均匀制成油相；将甘油配成溶液作为水相；将磷脂、油相混合，高速剪切，分散均匀后，加入水相高速剪切制备初乳。