[发明专利]一种盐酸多奈哌齐的生产方法

说明书

技术领域：本发明属化工及制药领域，具体地说是一种盐酸多奈哌齐的生产方法，主要涉及盐酸多奈哌齐生产工艺中间体N-苄基-4-哌啶甲醛的制备。

技术背景：盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride，1)系由日本卫材制药公司开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年1月首次在美国上市，1999年10月以商品名安理申(Aricept)在中国上市。本品对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海默病。2004年全球销售额达13.3亿美元，在AD治疗药物中处于领先地位，目前市场售价昂贵。多奈哌齐及其衍牛物的合成因而成为热点，最早的合成方法由日本卫材医药公司报道(U.S.Patent No.5100901)，总收率不到20％：

后来国外文献关于多奈呱齐的合成方法报道较多，其中合成路线短、收率较高的有几种方法，一种是5，6-二甲氧基-1-茚酮与N-苄基-4-哌啶基甲醛缩合，然后氢化还原的方法，该法的缺点是中间体N-苄基-4-哌啶基甲醛合成难度高，收率低(仅18％)，而且需要使用正丁基锂、二异丙氨基锂等昂贵试剂；另一种是5，6-二甲氧基-1-茚酮与4-甲酰基吡啶缩合，然后将双键和吡啶环同时氢化还原，但是另有报道该步还原的收率很低，仅为38％；第三种是将5，6-二甲氧基-2-乙氧羰基-1-茚酮与4-氯甲基吡啶反应，然后N-苄基化，最后选择性氢化还原吡啶环，该法缺点是原料4-氯甲基吡啶合成较难，而且氢化还原时需要采用昂贵的PtO₂催化剂。

综上所述，N-苄基-4-哌啶甲醛是合成多奈哌齐的重要中间体，文献报道的主要方法有：

1)N-苄基-4-哌啶基甲醛合成方法：第一步，以N-苄基4-哌啶酮为原料，与碘化三甲氧硫鎓和碱性试剂生成的硫叶立德反应生成中间体6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷；第二步，用溴化镁-乙醚催化重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛(盛荣，胡永洲.多奈哌齐的合成研究，中国药学杂志[J].2005，40，18：1421-1423)。但反应步骤较多，操作繁多，对于工业化价值不是很大。

2)Sugimoto等将丁基锂与氯甲醚三苯基磷盐反应生成甲氧亚甲基磷叶立德，然后将它与N-苄基-4-哌啶酮反应，得到中间体N-苄基-4-甲氧亚甲基-哌啶，最后用稀盐酸水解，经柱层析后得到纯的目标化合物。但是该方法使用的丁基锂不仅是一种易燃、易爆的物质，而且价格昂贵，同时该合成路线的反应生成产物复杂，需要柱层析分离，反应收率很低，两步合并计算仅为17.8％，因此方法给工业生产带来了较大的难度(Sngimoto H，Tsuchiya Y Higurashi K，et al.Cyclic amine compounds and pharmaceutical use[P].United States Patents Application.US 5100901.1992-03-31.)。

3)Miwa等同样以N-苄基-4-哌啶酮为原料，在LDA的作用下，与三甲硅基重氮甲烷反应得到亚胺中闻体，然后用稀盐酸水解得到产物。其中所用的LDA和三甲硅基重氮甲烷不仅价格昂贵，而且对反应条件要求苛刻(Miwa K；Aoyama T，Shioiri T.A new synthesis of aldehydes form ketons untilizing trimethylsilyldiazomethane.Synlett，1994，2，109)。